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孙女士，24岁。每到春季即出现喘息，有时会出现突然发作的呼吸困难，伴咳嗽、咳痰，可自行缓解。血液检查：嗜酸性粒细胞升高，IgE增高。
思考：1.该病人最可能的诊断是什么？诊断依据？
2.如何治疗？
支气管哮喘（简称哮喘），是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞介导的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症与气道高反应性相关。典型表现为反复发作的喘息、伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状。常于夜间或清晨发作、加重，多数病人可自行或治疗后缓解。
1.病因
（1）遗传因素 有研究表明，哮喘的患病率存在遗传特点，即哮喘病人亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；病人病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，哮喘的相关病因尚未完全明确，但有证据表明与气道高反应、变态反应和免疫反应IgE调节相关。
（2）环境因素 主要包括某些变应原，如尘螨、粉尘、真菌、动物毛屑、氨气、二氧化硫等各种吸入物，甚至还有一些食物，如牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹等。另外，如细菌、病毒、寄生虫等感染因素，阿司匹林、普萘洛尔等药物因素，气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。
2.发病机制
（1）变态反应 过敏原经呼吸道或其他途径进入人体后，可激活T淋巴细胞并使其分化为Th1、Th2（主要是Th2），同时释放多种白细胞介素（IL），Th2可释放IL-4、IL-5。IL-4可促进B细胞增殖、分化，形成浆细胞，产生IgE，IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体结合。IL-5可选择性促进嗜酸性粒细胞分化，并使其激活，参与过敏反应。若变应原再次进入体内，可与结合在细胞的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。
（2）气道炎症 气道炎症被认为是哮喘的本质。任何类型及分期的哮喘，都表现出多种炎症细胞尤其是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等在气道浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌多种炎症介质和细胞因子，并与炎症细胞作用构成复杂的网络，使气道反应性增高，气道收缩，黏液分泌增加，血管通透性增强。
（3）气道高反应性 表现为气道对各种刺激因子出现过早或过强的反应，目前认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道高反应性常有家族倾向、遗传倾向，哮喘病人β肾上腺素受体常呈遗传性封闭或敏感性降低，迷走神经张力亢进均可导致支气管强烈收缩。一般根据在过敏原激发后哮喘发作时间不同，可分为速发性反应和迟发性反应。速发性反应在过敏原激发后15～20分钟，哮喘发作达高峰，一般与肥大细胞和T淋巴细胞有关；迟发性反应是在6小时左右发作，持续时间较长，常与嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞有关。
疾病早期，因病理的可逆性，少有器质性改变。随疾病发展，肉眼可见肺膨胀及肺气肿，柔软、疏松且有弹性，支气管腔内有黏稠的痰液和黏液栓，支气管壁增厚，黏膜肿胀充血，黏液栓阻塞处局部见灶状肺不张。镜下，支气管黏膜上皮杯状细胞增多，黏液腺增生及平滑肌肥大，基底膜增厚并发生玻璃样变，黏膜水肿，黏膜固有层、黏膜下层及肌层可见嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。若哮喘长期反复发作，表现为支气管平滑肌肌层肥厚、气道上皮细胞下纤维化等，致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。
1.症状
（1）典型表现 为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性咳嗽、胸闷，常在夜间或清晨发作或加重。在夜间及凌晨发作和加重是哮喘的特征之一。发病前多有干咳、喷嚏、流泪等先兆表现。病情严重时，病人常被迫坐起或呈端坐位，干咳或咳大量白色泡沫痰，张口抬肩呼吸、呼气费力，甚至发绀。哮喘症状可在数分钟内发作，持续数小时至数天，用支气管舒张药后可自行缓解，部分病人在缓解数小时后可再次发作。
（2）咳嗽变异型哮喘 少数病人以咳嗽为唯一症状，称为咳嗽变异型哮喘。
（3）运动性哮喘 运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难等哮喘症状，终止运动或休息后可缓解，称为运动性哮喘，见于少数青少年。
（4）哮喘持续状态 严重的哮喘发作持续24小时以上，经治疗不易缓解者，称为哮喘持续状态。表现为极度呼吸困难、发绀、端坐呼吸、大汗，甚至出现呼吸、循环衰竭。
2.体征 哮喘发作时，两肺呈过度充气状态，广泛哮鸣音，呼气音延长，当严重哮喘时哮鸣音可不出现称为寂静胸。可有心率增快、奇脉、颈静脉怒张、胸腹反常运动等。缓解后可无任何症状和体征，非急性发作期无异常体征。
3.哮喘分期
（1）急性发作期 指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因接触变应原或治疗不当导致。
（2）慢性持续期 较多病人无急性发作，但在相当长的时间内存在不同程度的哮喘症状，如胸闷、咳嗽、喘息等。
（3）缓解期 指经过治疗或未经治疗，症状体征消失，肺功能恢复到急性发作前的水平，维持4周以上的。
1.血液检查 发作时可有嗜酸性粒细胞增高；合并感染时白细胞计数和中性粒细胞比例增高。
2.肺功能检查 哮喘发作时，可有用力肺活量（FVC）降低，残气量（RV）、功能残气量（FRC）、肺总量（TLC）增加，残气量/肺总量比值（RV/TLC）增高。
（1）通气功能检测 在哮喘发作过程中，气道不完全或完全性阻塞，呈阻塞性通气功能改变，呼气流速指标均显著下降，FEV 1 、FEV 1 /FVC%及PEF均减少。肺容量指标可见FVC减少，RV、FRC和TLC增加，RV/TLC增高。缓解期时，以上指标可逐渐恢复。迁延不愈、反复发作者，其通气功能可逐渐下降。
（2）支气管舒张试验（BDT） 可以测定气道可逆性。有效的支气管舒张药可使发作时的气道痉挛得到改善，肺功能改善。常用沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵等。舒张试验阳性的诊断标准：①FEV 1 较用药前增加≥12%，且其绝对值增加≥200mL；②PEF较治疗前增加60L/min或增加≥20%。
（3）支气管激发试验（BPT） 可以测定气道反应性。常用吸入激发剂如甲胆碱、组胺、甘露醇等。吸入激发剂后通气功能下降、气道阻力增加。一般适用于通气功能在正常预计值的70%以上的病人。如FEV 1 下降≥20%，可诊断为激发试验阳性。
（4）呼气峰流速（PEF）及其变异率测定 PEF可反映气道通气功能变化，哮喘发作时PEF下降。因哮喘常在夜间或凌晨发作或加重，使其通气功能下降。若24小时内PEF或昼夜PEF波动率≥20%，也可判断气道可逆性改变。
3.X射线检查 哮喘发作时两肺野透亮度增加，呈过度充气状态。合并感染时，可见肺纹理增强和炎性浸润阴影。缓解期多无明显异常。
4.痰液检查 痰涂片可见较多的嗜酸性粒细胞。
5.动脉血气分析 哮喘发作早期，小气道阻塞不完全，因过度通气导致PaCO 2 降低，PH值上升，表现为呼吸性碱中毒；重症哮喘时，气道严重阻塞，可有PaO 2 降低和PaCO 2 升高，出现呼吸性酸中毒，如缺氧明显，可并发代谢性酸中毒。
6.特异性变应原检测 哮喘病人大多是变应性体质，对多数变应原敏感。检测变应性指标结合病史有助于对病人的病因诊断和避免或减少对致敏因素的接触。变应性哮喘病人血清特异性IgE较正常人明显偏高。
1.诊断
（1）反复发作性喘息、胸闷、气急或咳嗽，多与接触变应原、运动、冷空气、理化刺激以及病毒性上呼吸道感染等有关。
（2）发作时两肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，以呼气相为主，呼气延长。
（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
（4）排除其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
（5）临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项肺功能试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200mL；③呼气流量峰值日内（或2周）变异率≥20%。
符合1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘
2.鉴别诊断
（1）慢性阻塞性肺疾病 多见于具有长期的吸烟史和（或）有害气体接触史，中老年男性居多。常见症状为慢性咳嗽、咳痰，喘息、胸闷，活动后呼吸困难。急性发作时或进入晚期，病人静息状态下也可出现呼吸困难。气流受限为不完全可逆（不同于哮喘，哮喘是可逆性气流受限），呈进行性发展。确诊需要肺功能检查，吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC＜70%。
（2）左心衰竭引起的喘息样呼吸困难 亦称心源性哮喘，发作症状与哮喘相似，但其病因及发病机制与支气管哮喘截然不同。病人多有高血压、冠心病、二尖瓣狭窄等病史和表现，如阵发性咳嗽，粉红色泡沫痰，两肺广泛的湿啰音和哮鸣音，左心扩大，心率增快，可闻及心尖部舒张期奔马律。胸部X射线示心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别。若难以鉴别，可雾化吸入β2受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后，进一步检查。
（3）异物或肿瘤 发生气道异物，病人多有“三凹征”，即锁骨上窝、胸骨上窝、肋间隙及腹上角在吸气时凹陷，属于吸气性呼吸困难，与哮喘不同。当气管或主支气管内发生肿瘤时，由于大气道梗阻，病人可能出现呼吸困难、喘鸣音等，如支气管肺癌压迫气道致其狭窄时可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难、肺部可闻及哮鸣音，但肺癌的呼吸困难和喘鸣常无诱因，可有血痰，痰中可检出癌细胞，胸部X射线、CT、MRI、气管镜检查等可明确诊断。
目前尚无特效的治疗方法，原则上要求尽快控制症状，缓解气道阻塞，防治低氧血症，保持肺功能正常，使哮喘症状得到控制，减少复发乃至不发作。维持正常活动能力，避免不良反应，防止不可逆气流阻塞，能与正常人一样生活、学习和工作。
1.脱离变应原 部分病人能找到引起哮喘的变应原或其他因素，如尘螨、粉尘、动物皮毛、刺激性气体等，可使病人尽快脱离变应原的接触，这是治疗哮喘最有效的方法。
2.控制及预防哮喘药物 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症。
（1）糖皮质激素 激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等，吸入为首选途径。
①吸入给药 吸入激素的局部抗炎作用强。通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小。临床上常用的吸入激素有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。
研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。多数成人哮喘病人吸入小剂量激素即可较好地控制哮喘。但吸入激素易造成口咽部局部的不良反应，包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染，所以吸药后要及时用清水含漱口咽部。选用干粉吸入剂可减少以上不良反应。目前有证据表明成人哮喘病人每天吸入低至中剂量激素，不会出现明显的全身不良反应。长期大剂量吸入激素后可能出现全身不良反应，如皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。
②口服给药 适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效的病人和作为静脉用药治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素，如泼尼松、泼尼松龙等。对于激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服的给药方式，以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的最佳维持剂量为每天≤10mg。主要不良反应有骨质疏松、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖、白内障、青光眼、肌无力等。
③静脉给药 严重的急性哮喘发作时，可经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（400～1000mg/d）或甲泼尼龙（80～160mg/d）。非激素依赖型可在短期（3～5日）内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。
（2）色甘酸钠 通过抑制炎症细胞，预防变应原引起速发和迟发反应，对预防运动性哮喘和过敏原诱发的哮喘最有效。
（3）抗感染治疗 伴呼吸道感染者，可根据药敏试验选择敏感抗生素。
3.缓解哮喘发作药物治疗 此类药物主要作用为舒张支气管。
（1）β 2 受体激动剂 是控制哮喘发作的首选药物。可通过舒张气道平滑肌、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的运动等，以缓解哮喘症状。
①短效β 2 受体激动剂 常用药有沙丁胺醇、特布他林和菲诺特罗等。首选吸入给药，通常在数分钟内起效，疗效可维持4～6小时，是缓解轻至中度急性哮喘症状，也可用于运动性哮喘。哮喘发作时，沙丁胺醇每次吸入100～200μg，或特布他林250～500μg，必要时每20分钟重复1次。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心悸等不良反应。若没有吸入型的短效β2受体激动剂，也可短期内使用口服药物，如沙丁胺醇2～4mg，特布他林1.25～2.5mg，3次/日。通常在服药后15～30分钟起效，疗效维持4～6小时，虽然口服给药较吸入法方便，但不良反应更加明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12h，适用于夜间哮喘病人的预防和治疗。
②长效β 2 受体激动剂 常用药有福莫特罗、沙美特罗及丙卡特罗。不提倡长期单一使用长效β 2 受体激动剂。这类药物舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。如沙美特罗经气雾给药，30分钟后起效，平喘作用维持12h以上，适宜剂量50μg，2次/日；福莫特罗经吸入给药，3～5分钟后起效，平喘作用维持8～12h以上，平喘作用具有一定的剂量依赖性，适宜剂量4.5～9μg，2次/日。吸入长效β 2 受体激动剂适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和治疗，福莫特罗因起效快，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。
近年来推荐联合吸入激素和长效β 2 受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入激素时的疗效，并可增加病人的依从性，减少吸入较大剂量激素引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘病人的长期治疗。
（2）抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和噻托溴铵等，其舒张支气管的作用比β 2 受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药。与β 2 受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。溴化异丙托品气雾剂常用剂量为20～40μg，3～4次/日；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg，3～4次/日。有吸烟史的老年哮喘病人较为适宜，但妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的病人应慎用。
（3）茶碱类 除具有舒张支气管平滑肌作用，还有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱还有抗炎和免疫调节作用。
①口服给药 氨茶碱和控（缓）释茶碱。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg/kg。口服控（缓）释型茶碱后，昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24小时，尤其适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但与β 2 受体激动剂联合应用时，易出现心率增快和心律失常，应慎用并适当减少剂量，且血药浓度过高，易引起药物中毒。
②静脉给药 氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射，注射速度不宜超过0.25mg/（kg·min）或静脉滴注。维持剂量为0.6～0.8mg/（kg·h）。日注射量不超过1.0g。茶碱的主要副作用为胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降）及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐甚至死亡。最好在用药中监测血浆氨茶碱浓度，其安全有效浓度为6～15μg/mL。发热、妊娠、小儿或老年，患有心、肝、肾功能障碍者尤需慎用。
4.免疫疗法
（1）变应原特异性免疫疗法（SIT） 采用特异性变应原（如尘螨、花粉等），通过皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使病人脱敏。
（2）抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体可应用于血清IgE水平增高的哮喘病人。目前主要用于经吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘病人。目前在11～50岁的哮喘病人的治疗研究中尚未发现明显不良反应，但由于药物临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。
哮喘的转归和预后具有个体差异性，与正确的治疗关系密切。儿童期的哮喘通过积极规范的治疗，临床控制率可达95%。轻症容易恢复；病情重，气道反应性增高明显，或伴有其他过敏性疾病则不易控制。若长期发作且并发COPD、肺源性心脏病者等疾病预后不良。