03
微生物净化使人类更脆弱

我们知道雨林就在附近，但此时这个地方似乎不太对劲。我们在乌干达伊丽莎白女王国家公园里驱车好几公里，穿越仿佛无边无际的热带大草原，只看到了十几棵树，还不是生长在热带雨林里的那些树种。这些树孤零零地立着，树形低矮，树冠宽阔，全然被无边的干草吞没了。三五成群的斑马和特有的乌干达水羚羊点缀在干草间。但这样的景致不像孕育雨林的地方，当然也不像黑猩猩的栖息地。这片天地太空旷、太干燥，就是一片热带大草原。但当我们登上一块高地，雨林赫然映入眼帘：一片枯黄的草海里镶嵌着一条巨大的绿色地带——卡亚姆布拉大峡谷（Kyambura Gorge，见图3—1）。

这样的大峡谷虽非独一无二，但也颇不寻常。发源于大约几百公里以外雨林的一条河流从大草原中部穿过，造就了一个独特的小气候——嵌在干旱之地上的一条湿润地带。雨林中的树木和依靠树木存活的动物慢慢顺着这条湿润带朝下游迁移。这一过程历经数万年，现在当你坐在伊丽莎白女王公园的热带大草原之中时，目光所及之处是一片葱郁的热带雨林，以及黑猩猩。

这个峡谷是一个独特的交汇点。对当代研究者来说，它提供了一条追踪黑猩猩的便捷之路。只要顺着畅通无阻的峡谷驱车前行，我们就能循着黑猩猩的叫声，深入峡谷找到它们。这比在密林中徒步追赶黑猩猩可容易多了。对黑猩猩而言，大峡谷意义非凡。一般黑猩猩的栖息地边缘极少有草原，而卡亚姆布拉这样的河谷，沿着一个相对典型的黑猩猩栖息地，有绵延数公里的热带大草原。因此，这里的黑猩猩就比其他雨林里的同类有更多机会开发和利用草地。它们的确使用了这片大草原。一些黑猩猩群落喜欢长时间逗留在大草原，甚至捕食草原上的动物。

在黑猩猩和波诺波黑猩猩谱系与人类谱系分离后的某个时刻，人类祖先步入一条令他们与共同祖先的生活方式渐行渐远的轨道，其间发生了一系列变化。坐在卡亚姆布拉大峡谷边上，很难不去考虑其中最显著的一个变化：人类如何从一种主要以森林为生存地的动物，转变成为有能力在草原中生活并利用草原的动物？虽然对事件发生的顺序我们还有些弄不明白，但人类祖先肯定在某一时间点开始进驻热带大草原。这一迁移最终改变了他们的微生物库和自己的未来。

■ 人类微生物库缩减的几大因素

作为当代人类，即使想到黑猩猩和波诺波黑猩猩，我们也一般将它们视为不起眼的物种。它们固然是有趣的动物，教给我们很多有关人类进化史的知识。不过它们已是濒危物种，生活在处于边缘地带的森林里，不会与人类相抗衡。尽管听上去可能令人震惊，但情形并不一直是这样。如果我们能看到几百万年前的世界，即大约是人类谱系与黑猩猩/波诺波黑猩猩谱系分离的那个时候，就会发现世界的面貌跟现在大不一样。600万年前，世界是属于猿类的。

当今世界有超过60亿人口，约10~20万只黑猩猩和1万只波诺波黑猩猩。人类的足迹已经遍及地球的每个角落，而所有野生黑猩猩和波诺波黑猩猩的活动范围仅限于中非。我们得想破脑袋去设想一个人类是少数民族的世界。然而在距今约1万年的农业社会到来之前，人类的祖先的确有一段时期生活在那样一个世界里。

黑猩猩和波诺波黑猩猩不是化石。黑猩猩、波诺波黑猩猩和人类作为当代物种，从远古时代发展至今，都发生了变化。但是，在大约600万年前，当人类祖先尝试向成为人类迈出第一步的时候，他们可能看上去更像黑猩猩和波诺波黑猩猩而不是现在的人类。那时候我们的亲戚必定周身长满浓密的毛发。它们在地上时主要是四肢并用地爬来爬去，但大部分时间肯定待在树上。它们的狩猎，如我们之前所见，是具有合作性和策略性的狩猎。但它们不会煮肉，除了树枝简单改制的工具，不会使用其他工具，并且主要在树林里活动。

当人类谱系发生变化，开始展示作为人类的一些特征时，世界就变了模样。使用草原也许并不算十分稀罕，如今连一些黑猩猩小群落也在利用森林和草原相间的环境，比如卡亚姆布拉黑猩猩。但是它们不可能长途跋涉来到这些栖息地，远古时代在草原上逗留的是非主流的个体。

一群个体向新的区域迁移，通常是为了逃避激烈的竞争。正如人类祖先向热带大草原迁移，与其说可能是开辟新天地，不如说是发现了一处竞争者较少的地方。这种栖息地的迁移通常会导致明显的水土不服。人类的早期祖先进行迁移时，可能吃了很多苦，无法适应在草原上的生活，至少起初是这样的。这就使人类的早期祖先命运多舛，其中可能包括人口规模的缩小，或者说几近绝种。

要确定历史上的人口规模，尤其是有文字记载之前的人口规模，无疑困难重重。但研究显示，人类祖先的人口密度曾经很低，人口数量低于目前大猩猩和黑猩猩的数量，挣扎在绝种的边缘。人类曾是濒危物种，我们相信这是事实，是因为人类基因还保留着一些这样的记录。通过将当代人类与作为人类近亲的猿类的基因信息加以比较，我们能够理出一些头绪。

信息所揭示的结果令人震惊。对人类线粒体基因组，即只能母女相传的那部分遗传信息的分析，以及对有规律地累积在基因组区域的可动遗传因子的研究，为我们提供了历史上人口规模的线索。结果显示，历史上的人口规模比我们期待的少多了。

人类的前农业祖先可能是以小群落形式生活，这并不奇怪。进化历程中作为灵长类动物的我们，大部分时间都生活在森林中。虽然准确的大事年表尚不得而知，但将栖息地从森林迁移到热带大草原，从大致有固定的领土变成游牧的生活方式，在这些变化中要应对各种新情况，人类必然弄得遍体鳞伤。打个恰当的比方，这种情形如同让现代人到火星上生活。一代代热带大草原的人类拓荒者，可能因此付出损兵折将的代价。但我们对历史上小规模人口的关注，更多集中于其对微生物的影响而非对人类的影响上。

人类祖先的那种低种群密度会对感染源的传递产生显著影响。传染源需要四处扩散，如果种群规模小，感染源就很难传播。科学术语将种群规模的大量减少称为种群瓶颈（population bottlenecks）。当出现 种群瓶颈 现象时，物种会失去微生物多样性（见图3—2）。

微生物大体可分为两种：急性传染的和慢性传染的。每一种微生物在规模小的宿主种群里都会有所折损。就急性感染源（比如麻疹、脊髓灰质炎和天花）而言，感染时间短，要么导致宿主死亡，要么宿主产生了免疫力：它们杀死你，或使你更强大。因此，急性传染的微生物需要相对大的宿主种群规模，否则它们仅仅影响易感个体，只留下免疫力或者死亡病例。无论哪种情形，它们都要灭绝。如果无宿主可感染，微生物只有死路一条。

慢性感染源（如人类免疫缺陷病毒和丙肝病毒）与急性感染源不同，不会在宿主体内形成免疫力。它们紧紧缠住宿主，有时陪伴宿主一生。这些感染源比急性感染源更容易在小规模宿主种群中存活。不过在严重的种群瓶颈时期，即便是慢性感染源也面临很高的灭绝率。就像一个特定的基因在一个种群瓶颈时期有可能消失一样（小规模种群近亲繁殖导致的一种现象），当宿主种群规模逐渐变小，慢性感染源消失的概率也必然增加。如果某人死亡，并且他是某微生物最后的携带者，那么这个微生物也寿终正寝了。

我把种群瓶颈对微生物库的削弱作用称为 微生物净化 （microbial cleaning）。微生物净化有可能在人类古老的祖先人口规模锐减时发挥了效用，使得小规模人口所携带的微生物感染源的多样性降低。某些情况下，微生物净化可能导致在人类祖先身上存活了几百万年的感染源消失。因狩猎活动而在人体内积累的感染源，以及其他人类生来就有的感染源就这样消失了。虽然我们一般不将微生物视为家族遗产的一部分，但从很多方面来看，它们确实有和遗产一样的特点。祖先将它们遗传给我们，但有时它们又会消失。尽管微生物净化听上去是好事一桩，但事实证明它是把双刃剑。

黑猩猩/波诺波黑猩猩谱系与人类谱系发生分离之后的某个时刻，在人类祖先身上，出现了另一个给人类微生物库带来极大影响的重要变化：人类学会了蒸煮食物。人类祖先虽然还无法烹饪出米其林三星级别的美食，但总归是知道在食用前先加热食物了。人类祖先开始用火的确切时间，目前还是未知的谜团，火大概最先被狩猎者用于取暖以及保障安全。似乎没过多久，火就成为了改变饮食的重要方式。我的导师理查德·兰厄姆在充分研究的基础上出版了著作《生火：煮食如何使我们成人》（ Catching Fire: How Cooking Made Us Human ）。书中深入探讨了蒸煮食物及其影响，详细分析了蒸煮食物的起源。

当人类开始广泛地蒸煮食物时，这种饮食方式除了能使食物更易处理、更加美味之外，其杀死微生物的非凡能力也使人类从中受益。虽然某些微生物在难以想象的高温下依然可以存活（例如温泉里的嗜热细菌在沸点以上的温度下，依然可以生存和繁殖），但大部分依附动物的微生物都不能在蒸煮的温度下存活。在蒸煮食物的过程中微生物被加热了，正常情况下坚固的、紧紧包裹的蛋白质松开了，使消化酶得以迅速而轻易地登堂入室，破坏其机能。与人类祖先经历的种群瓶颈一样，成为标准生活方式的蒸煮食物再一次减少了人类所接触的新型微生物的数量，限制了其微生物多样性。

有关人类最早使用火的确凿证据，来自于以色列北部的考古发现。在那里，科学家在火山坑附近发现了被烧过的石片，距今近80万年。人类实际使用火的时间，肯定早于这个时间。在非洲某地曾发现烧过的骨头，距今已超过100万年，可能是蒸煮食物后的遗留物。但因缺乏考古证据，这一发现没有了定论。兰厄姆分析，蒸煮食物的证据在更早的时候就有了。通过调查人类祖先的遗留物，古生物学家已经发现了显示人类食用蒸煮食物的生理线索。例如直立人（Homo erectus），即180万年前的人类祖先，的确体型较大而消化道和下颌较小，这说明他们食用的是容易咀嚼和消化的高能量食物，即加热过的食物。

不管人类祖先是什么时候开始蒸煮食物的，自那以后他们的生活就发生了巨变。当代饮食的主体仍是蒸煮食物。我与世界各地的猎人们在一起工作过，有机会广泛品尝各式食物——从喀麦隆的烤豪猪和巨蟒，到刚果民主共和国农村的炸蛀木虫幼虫。但无论我吃了什么食物，或者在哪里吃到它，有件事是毫无疑问的：只要食物经过了充分地加热，它使我患病的概率就会降低。

人口大规模减少和蒸煮食物的双重因素，并不是人类早期祖先微生物库存减少的全部原因。从雨林迁移到热带大草原，不仅意味着不同的植物和气候，也意味着作为互动对象和狩猎对象的动物完全不同了，而不同的动物就意味着不同的微生物。

虽然我们仍旧对形成微生物多样性的生态因素知之甚少，但可以肯定的是有一些关键因素发挥了作用。例如我们知道，热带雨林系统供养的动物、植物和真菌，其生物多样性高于陆地上其他生态系统。人类祖先离开热带雨林后，就进入了生物多样性减少的地区。宿主动物多样性减少了，感染它们的微生物多样性也当然随之减少了。热带大草原上的动物较少，能感染它们的微生物多样性较低，也导致人类祖先微生物库存的减少。

热带大草原与森林里的动物种类截然不同，猿类和其他灵长类动物在多样性上也有明显差别。简言之，灵长类动物热爱森林。“丛林之王”是灵长类动物而不是狮子。尽管像狒狒和长尾黑颚猴这样的灵长类动物，在热带大草原很成功地生存了下来，但从灵长类动物的多样性来看，森林地区胜过热带大草原地区。在研究最容易感染人类祖先的微生物时，栖息地灵长类动物的多样性都扮演着重要角色。它们当然不是为人类微生物库做贡献的唯一物种——在我自己的研究中，我不仅关注灵长类动物，也关注蝙蝠和啮齿类动物，但灵长类动物确实扮演着重要角色。

■ 近亲物种的分类传播原则

多年前，我开始思考什么因素有可能提高或者降低微生物从一个宿主成功地跳到另一个宿主身上的机会。这里所说的成功，是指足以在新的宿主身上站稳脚跟并扩散。例如，蝙蝠和蛇也许看上去给微生物提供了相似的资源，但一个强有力的证据否定了这一观点。在实验室里研究微生物的科学家们早就证明，近亲动物对某些感染源有相似的易感性，因此像蝙蝠这样的哺乳动物与人类共有的微生物，比与蛇共有的要多。如果不考虑后勤供给和伦理因素，黑猩猩会是研究每一种人类传染性疾病的理想试验品。作为与人类血缘关系最近的现存亲戚，它们对感染人类的微生物有着几乎同样的易感性。

近亲动物物种会有相似的免疫系统、生理机能、细胞类型和行为，使它们易受同样的感染源群落的侵害。事实上，我们对物种进行的人为分类，建构了人类自身的科学系统，病毒们是不会“阅读地图”的。如果两个不同的宿主有足够相似的身体和免疫系统，病毒就将在两者之间流动，而不会考虑一位博物馆长如何对两个宿主进行分类。我将这一概念命名为 分类传播原则 （taxonomic transmission rule），该术语具有学术准确性，但显得冗长。其理论对狗和狼成立，也适用于黑猩猩和人类 。

人类主要疾病大多数是在某种情况下，从动物那里传来的。2007年我和同事们在为《自然》所写的一篇论文里，已对此作了分析。我们发现，容易追踪到动物源头的人类疾病几乎全部来自温血脊椎动物，主要来自人类自身所在群落，即哺乳动物。其中包括我的主要研究对象：灵长类动物、蝙蝠和啮齿类动物。以灵长类动物为例，它们虽然只占到脊椎动物物种的0.5%，但人类近20%的主要传染性疾病都是由其传播的。

用以下提及的每个动物群落所引发的人类主要疾病数，除以该群落物种数，我们获得了一个比率，来表达每一组动物群落在传染人类疾病方面的重要程度。数字令人印象深刻：猿类是0.2，其他非人类的灵长类动物是0.017，非灵长类的哺乳动物是0.003，非脊椎动物的数值接近零。因此，当人类早期祖先离开充满灵长类动物的雨林地区，花更多时间逗留在灵长类生物多样性减少的热带大草原上时，他们同时迁移到了一个相关微生物多样性也减少了的地区。

■ 猿类表亲：人类感染源的大仓库

多重因素可能共同作用，减少了人类早期祖先的微生物库存。随着人类早期祖先花更多时间在热带大草原上逗留，与他们互动的宿主物种变少了，而且这些宿主通常与他们的亲缘关系也较远。蒸煮食物的出现增加了肉食的安全性，遏制了很多一般会在狩猎、屠宰和食用生肉过程中传染到人身上的微生物。而人类祖先经历的种群瓶颈现象，进一步减少了传染到他们身上的微生物多样性。

总而言之，与进化成人相关的事件，导致我们古老亲戚身上的微生物多样性减少了。虽然仍有很多微生物被保留在了人类早期祖先体内，但数量比那些保留在与我们分离的猿类亲戚体内的微生物要少多了。

就在人类祖先经历微生物净化时，他们的猿类表亲继续狩猎并在体内积累新的微生物。在人类谱系里已经消失的微生物，也依然保留在它们身上。从人的角度来看，猿类谱系作为一个存有人类体内已消失的感染源的仓库——类似于一艘微生物诺亚方舟，保存着那些人类自身谱系中已经消失的微生物。这些伟大的猿类仓库 许多世纪之后，会与扩大的人口规模发生冲突，导致一些最重要的人类疾病的出现。

如今折磨人类的最具灾难性的传染性疾病，也许就是疟疾 。借由蚊子传播的疟疾每年要夺去200万人的生命，多么令人震惊的数字。疟疾对人类的影响是如此深远，以至于人类自身基因以镰状细胞病的形式保留了其“遗赠”。作为一种遗传性疾病，镰状细胞病存在的原因，就是使其携带者免于疟疾的侵害。虽然这是一种使人衰弱的疾病，但预防疟疾是如此重要，以至于自然选择将此病保留下来。双方都携带此基因的夫妇，其后代得镰状细胞病的占到约25%。得镰状细胞病的人，追根溯源几乎都来自世界上最严重的疟疾疫区之一——中非西部。

我对疟疾的兴趣，个人和职业原因兼而有之。在东南亚和中非疟疾疫区工作期间，我曾在3个不同场合染上此病，最后一次几乎送了命。前两次我是在疟疾很普遍的地方得了病，所有典型的临床症状都有：严重的脖子酸痛（与落枕相似），紧接着发高烧和大汗淋漓。每次我只是去当地就医，被很快诊断出是疟疾，加以对症治疗。虽然病痛让人难受，但两次都很快痊愈了。

第三次得这种致命性疾病，却是我完全未预料到的。那时我不在热带地区，而是在巴尔的摩！我已经从喀麦隆回国，在约翰·霍普金斯大学做研究。这次症状与前两次大不相同，我感到强烈的腹痛。我肯定也发烧了，因为我记得自己向留宿我的朋友抱怨房间太冷。这些新症状和已离开非洲好多周的前提，让我没朝疟疾那个方面去想。当我有些神志不清地泡在一大缸热水里面，注视着从浴缸溢出的水滴到朋友家浴室的地板上时，终于意识到自己需要挂急诊。尽管在医院里治疗几天后我恢复了健康，但此病让我切身感受到其每天加诸数百万人身上的巨大影响力。

在得病之前很长一段时间，我就对疟疾萌发了职业兴趣。作为研究婆罗洲猩猩疟疾的博士生，我有幸在亚特兰大的美国疾控中心，与一些在疟疾演变领域处在世界最前沿的专家们共事了一年。在那里，我能够利用下午时间与比尔·柯林斯（Bill Collins）一起探讨疟疾的起源。他可能是世界上最好的灵长类动物疟原虫专家。我们闲聊的一个重要主题，就是野生猿类的重要性。

那时，我们知道野生猿类携带很多貌似独特的疟原虫，其中一种特别有趣。德国著名的寄生虫学家爱德华·赖歇诺（Edward Reichenow）第一次在中非黑猩猩和大猩猩身上发现这一疟原虫并记录下来，因此它被命名为赖氏疟原虫。赖歇诺和同时代的人看过很多，这种对德国研究者而言是稀世珍品的特别的寄生虫，通过显微镜检测，准确识别出它与人类自身的恶性疟原虫是近亲。20世纪90年代我在美国疾控中心工作的时候，分子生物学技术正好为深入检测这些寄生虫铺平了道路，使我们可以将这些寄生虫和人类自身的寄生虫进行准确比较，并提供比显微镜技术清楚得多的寄生虫演变图像。可惜的是，赖歇诺时代的所有寄生虫都不见了，只留下孤零零的一个标本。

有关这个孤零零的赖氏疟原虫的研究显示，在多种灵长类动物疟原虫中，它与导致人类致命性疟疾的恶性疟原虫最为接近。但由于只有一个标本，我们无法充分了解这些寄生虫的起源。一些人偏向于这一假说：很久以前存活在共同祖先身上的一种寄生虫，经过几百万年逐渐进化成两个疟原虫谱系：恶性疟原虫和赖氏疟原虫。或者这种猿类的寄生虫是普通的人类寄生虫，在进化历程中距离现在相当近的某个时间节点，由人类身上传染到野生猿类身上。还有一种观点认为，也许恶性疟原虫是一种迁移到人类身上的猿类寄生虫。不过这种可能性被大多数人忽视，因为大家认为猿类身上只存在几十种已知寄生虫，而人类数量巨大，身上恶性疟原虫的数量惊人。

我和比尔知道，要想真正弄清楚这些寄生虫的进化史，就需要从野生猿类那里得到更多样本，最好是许多样本。作为一位年轻的博士生，我对取样这一艰巨任务有着初生牛犊不畏虎的冲劲。我答应比尔去做这件事，并且开始构思从野生黑猩猩身上取样的方法。

那时候我还不知道，自己很快就将成为唐·伯克（Don Burke）的博士后，被这位导师叫到喀麦隆做研究；我更不知道自己将要用5年时间，在喀麦隆建立一个传染性疾病的长期监测站。但最后我没有食言，成功地取到了样本。通过在喀麦隆与为黑猩猩孤儿提供居住地的避难所合作，我们最终发现猿类疟原虫没有人类猜想的那样与众不同。通过与在科特迪瓦共和国进行类似研究的兽医病毒学家费边·里德兹（Fabian Leendertz）、分子寄生虫学家史蒂夫·里奇（Steve Rich）和传奇的进化生物学家弗朗西斯科·阿亚拉（Francisco Ayala）合作，我们向破解这一疾病的神秘源头迈出了重要一步。

我们将现存数百种人类恶性疟原虫样本的基因，与西非各地黑猩猩身上发现的大约8个新的赖氏疟原虫样本的基因加以比较。我们吃惊地发现，整个恶性疟原虫（人类疟原虫）的多样性与寥寥几个黑猩猩赖氏疟原虫多样性相比，黯然失色。这一发现告诉我们，对恶性疟原虫最令人信服的解释是：它曾是一种猿类寄生虫，只是在人类与黑猩猩谱系分离后的某个时候，经由一些糊涂蚊子的叮咬，传染到人类身上。人类疟疾实际上起源于野生猿类。随后其他人的研究记录了越来越多的野生猿类寄生虫。

后来比阿特丽斯·韩和马蒂纳·皮特斯进行的研究显示，传染野生猿类的疟原虫比我们之前研究揭示的还要丰富。研究表明，与人类恶性疟原虫最相近的猿类寄生虫存活于野生大猩猩，而不是黑猩猩身上。这些寄生虫是如何留在野生猿类身上的？它们是否在黑猩猩和大猩猩两个物种之间来回迁移？这些疑问留待未来的研究来回答。但毋庸置疑的是，人类恶性疟原虫是从野生猿类身上迁移到人类身上的。

小结

从人类谱系进化的视角来看，疟疾从野生猿类身上跃至人类身上，意义深远。人类祖先因栖息地变化、蒸煮食物和人口瓶颈而引发微生物净化现象，对人类微生物库进行了清扫，微生物多样性随之减少。可能由于微生物库多年来都很单调，对于许多人类抵御传染性疾病的先天生存机制而言，其选择压力减轻了，一些保护性的疾病防御策略就丧失了。

但随着地球人口数量的增加，野生猿类疾病，即一些几百万年前在人类身上消失的疾病，现在可能会重新感染人类。这些疾病重新进入人体后简直是如鱼得水。疟原虫不是唯一一个从猿类跃到人类身上的微生物。像人类免疫缺陷病毒这样的其他微生物进化的故事，有着惊人的相似情节。人类早期祖先身上微生物多样性的减少，和由此降低的基因防御能力，使人类很容易受到猿类表亲微生物库的侵害。在人类经历微生物净化时，这些猿类微生物库却完好无损地保留至今，为病毒风暴的酝酿提供了条件。 syXg62uSKwpL4rIpvwXUGUMrZCoWOTBTVFpIgGy9xVz8+4s720Cll3IAeiWOaCAA