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汉武帝时代，为了巩固同西域的联系，在张骞通西域之后，先后在河西走廊设立了酒泉、张掖、敦煌、武威四郡，史称“河西四郡”。从此，玉门关和阳关成为出入西域的门户。
为了保护西域通道，武帝将长城的西界延长到玉门，进而在李广利伐大宛取得胜利后又西延到盐泽（罗布泊）。李广利于公元前102年（武帝太初三年）远征大宛，兵力财力都耗费巨大，名义上是为了取得大宛的汗血马，实际上是进一步巩固张骞通西域后的中西关系。
据历史记载说，西域诸国受到震慑，纷纷遣使来贡。于是，西汉在敦煌到盐泽地方设置亭障（边防据点），在新疆轮台等地大量屯田，以保障往来使节客商的安全与供给。公元前60年（汉宣帝神爵二年），汉朝任命在西域屯田守卫的将军郑吉为西域都护，驻屯乌垒城（今新疆轮台东北），统管西域诸国。
西域都护，秩比二千石，相当于郡太守的职级，是汉朝主管西域事务的最高军政长官。它的设置表明，汉朝内地与西域各国的政治关系与经济文化交往纳入了制度化的轨道。
王莽时期及东汉初年，由于匈奴势力的复起，内地与西域关系断绝。班超——著名史学家、《汉书》作者班固的胞弟，公元73年随窦固出塞抗击匈奴，继而受命经营西域，花了近二十年时间来巩固汉在西域建立的政治秩序。91年，他被重新任命为西域都护。于是，西域50余国又都臣服于汉。公元97年（是出发年还是返程年不详），他派部下甘英出使大秦，试图把汉与西域的直接交通更往前推进一步。
汉西域诸国图
南宋 首都图书馆藏
大秦，也就是《史记》中的黎轩（公元前30年之前的黎轩指埃及托勒密王朝），此时即罗马帝国（公元395年罗马帝国分裂后则指建都拜占庭的东罗马帝国）。汉朝人从传闻中知道大秦是西域的大国：“其人长大平正，有类中国，故谓之大秦。”知道大秦国“土多金银奇宝”，凡是外国珍奇异物“皆出焉”。知道大秦国“其人质直，市无二价”，从海道与安息（伊朗）、天竺（印度）通商，“利有十倍”（《后汉书·西域传》）。汉朝人还了解到富裕的大秦国王“常欲通使于汉”，却被横在中间的安息人“遮隔”而不能直接与汉交通。班超派甘英出使大秦的目的，显然是为了直接探寻远西的文明大国，这将有利于打破安息的居中贸易垄断地位。
甘英出使大秦的路线，只能从《后汉书·西域传》以及袁宏《后汉纪》做一点推测。大概是从当时西域都护驻地龟兹（今新疆库车西南）出发，沿西域北道西行，经新疆的喀什、莎车，越过帕米尔高原。再往西经过阿富汗到伊朗境内，然后经过伊拉克巴格达东南的“斯宾”。再前行，便到了条支：“抵条支，临大海”。
条支何在？大海何指？后来的研究者说法不一。多数学者认为，条支即今叙利亚，大海就是其西界的地中海。正当甘英打算渡海西行之时，安息西界的船人却极力拦阻，理由有两条：一、海阔水大，遇到好风至少要三个月才能渡过，若风向不顺，则要航行两年，所以非备下三年的口粮不能渡海。二、海水有魔法，能够让人思恋故乡，以至不堪忍受，“数有死亡者”。有研究者说，安息人传说的是关于希腊海妖神话中，海妖塞壬的歌声会使航海者死亡的故事。甘英听到的是不是关于海妖的传说（也许从希腊神话辗转到安息人这里故事会有变异）？即使是海妖传说，甘英是否就因此而打退堂鼓？现在无从考证。但实际情况是，甘英望望前路上波涛汹涌、一望无际的大海，确实打消了渡海西行的念头。
后来的研究者都替甘英惋惜，研究中西交通史的德裔美国学者夏德骂他是胆小鬼，被安息人的一派胡言吓住了。也有人指出，安息人精明，想方设法不让汉人访大秦，以便从中获居间贸易之利。我想，甘英此行恐怕政治军事目的大于经贸需求，也许他发现，遥远的大秦很难被拉来作为军事盟友，因此他借安息人恐吓他的那些故事，顺水推舟选择返航。
但是，甘英从安息人那里打听到的事情，远远超过所谓希腊神话的内容。《后汉书·西域传》说，甘英获得的资讯，“皆前世所不至，《山经》所未详，莫不备其风土，传其珍怪焉”。虽然远在距离“玉门、阳关者四万余里，靡不周尽焉”。甘英虽然没有踏上罗马帝国的本土，但是他仍然创下了历史上出使最远的纪录，此前的汉使最远不过安息，“莫有至条支者”。甘英了解的远到罗马帝国的新消息，“若其境俗性智之优薄，产载物类之区品，川河领障之基源，气节凉暑之通隔，梯山栈谷绳行沙度之道，身热首痛风灾鬼难之域，莫不备写情形，审求根实”。甘英的出使，大大推进了汉人对远西地区的知识。
甘英的往返大约经历了两年。他的返程走的是“罽宾、乌弋山离道”。罽宾在今克什米尔一带，汉武帝时就有使者到这里，在《汉书》中也是户多兵众的“大国”。乌弋山离又在罽宾之东部，约今阿富汗西南部的赫拉特一带。甘英从乌弋山离到罽宾，再翻过帕米尔高原，经西域南道回国。
甘英出使的失败也说明，汉代陆路上与大秦的交往困难重重，所以海上交通便成为大秦商人的最佳选择。这就是从红海到印度洋的贸易路线。《后汉书·西域传》提到印度时，就讲“西与大秦通，有大秦珍物”；提到缅甸献的魔术师（幻人）自称是大秦人，推断缅甸“西南通大秦”。《后汉书》还记载，公元166年，有人自称是大秦王安敦（一般认为即罗马皇帝安敦尼，161—180年在位）派的使节来华，使团自日南（今越南中部）进境，所献为象牙、犀牛、玳瑁。由于罗马方面的文献并无出使汉朝的记录，而所献之物又是东南亚地区的物品，并非汉朝人所知的大秦珍异财产，当时汉朝人已经感到蹊跷，现在一般学者也认为此使者很可能是罗马商人假冒的。他们显然是从海道而来。