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西汉时期，张骞那次打通西域的旅行，是丝绸之路史上的一件大事，它是开启中西交流新时代的历史性标志，并对后来东西方文明的发展有着深远意义。
西汉初年因为国困民贫，对匈奴的入侵大都采取防御政策。经过几十年休养生息，汉武帝刘彻开始考虑对匈奴采取反击。汉武帝获悉有一个大月氏国，曾居于河西走廊之敦煌、祁连山之间，但已被匈奴驱逐而西遁。大月氏与匈奴有世仇，汉朝想与之结为盟友，携手夹击共同的敌人——匈奴。时任郎官的张骞，响应了汉武帝招募，第一次出使西域。
公元前138年，张骞带领一百多人的出使队伍离开长安，经陇西向西进发，但不久就被匈奴俘虏。匈奴单于长期监禁张骞，并为之娶妻成家，但张骞不失汉节，等待时机准备逃脱。11年之后，乘匈奴防备疏松，张骞终于和随从人员逃出匈奴。张骞一行向西越过葱岭，经过几十天长途跋涉后抵达大宛，即今天中亚之费尔干纳盆地。大宛王素闻汉朝富庶，无由得通，见到汉使张骞大喜，派人护送张骞前去康居（即锡尔河中游地区），再由康居到达大月氏。然而大月氏已立新王，并越过阿姆河吞并了希腊化国家大夏（今阿富汗北部）之故地，已然安居乐业，无心再向匈奴寻仇。张骞在此住了一年多，不得已而东返。为了避免匈奴拦截，张骞未走原路，而是沿塔里木盆地南缘进入柴达木盆地，绕道青海归国，但不幸又被匈奴捕获。所幸一年以后，匈奴因单于去世而发生内乱，张骞得以逃脱，终于带着胡妻回到长安。时在汉武帝元朔三年（前126）。
张骞第一次出使西域历时13年，虽然没有达到同大月氏结成联盟的政治目的，却了解到有关西域地区的政治、经济、地理、文化、风俗等情况，为以后中原加强同西域的联系奠定了基础。不久，张骞就利用他对西域的知识参与卫青出击匈奴的战争，因知水草所处，为此次军事行动的胜利立下大功，被封博望侯。张骞第一次出使西域的同时，西汉王朝也对匈奴展开一系列打击，其中具有决定作用的是公元前127、前121和前119年分别进行的三次战争。公元前127年，卫青大败匈奴，控制了河南之地（今河套以南地区）；公元前121年，匈奴在霍去病的打击下发生分化，浑邪王降汉，河西走廊完全为汉朝控制；公元前119年，卫青、霍去病又分道出击匈奴，匈奴单于大败远遁，从而将匈奴进一步驱逐至漠北。经过这三次大规模的反击，西汉王朝在对匈奴的斗争中掌握了主动，前往西域的道路也基本畅通，这为张骞第二次出使西域，此后丝绸之路的安全畅通以及西域诸国同西汉王朝的友好往来，创造了有利条件。
然而西汉王朝的反击战只是肃清了匈奴在漠南及河西走廊的势力，西域各国仍为匈奴控制，依然威胁着西汉王朝西北边境的安全。为了彻底铲除匈奴势力，也为了实现开疆拓土的雄心大略，汉武帝再度派遣张骞出使西域，目的是设法联络乌孙等西域各国，建立抗击匈奴的联盟。这一次出使队伍浩大，随员三百，牛羊万头，携钱币、绢帛“数千巨万”。张骞到达乌孙（伊犁河、楚河流域）时，正值乌孙因王位之争而政局不稳，乌孙方面无意与汉朝结盟抗击匈奴。但在乌孙期间，张骞分别派遣副使到中亚、西亚和南亚的大宛、康居、大月氏暨大夏、安息、身毒（印度）、于阗各国，广加联络。公元前115年，张骞回国，乌孙遣导译相送，并派使者来长安。使者见到汉朝人众富厚，回去广加宣扬，汉朝的威望在西域大大提高。不久，张骞所派副使也纷纷回国，并带回许多所到国的使者。从此，中西之间的交通正式开启，西汉政府与西域及中亚、西亚、南亚地区的友好往来迅速发展，西来使者相望于途。自西汉西行的使团据说一年之中多则十几个，少则五六个，使团规模大则数百人，小则百余人，所访之地遥远，出访一次所需时间从数年到八九年。除了使节往还的热络，还有一队队商胡贩客，“日款于塞下”。此后，中西之间的陆路交通继续向西延伸，一直到奄蔡（咸海与里海之间）和条支（今伊拉克境内两河之间）等国。
张骞出使西域路线示意图
张骞出使西域图壁画（临摹品）
敦煌研究院藏
《史记·大宛列传》说张骞，“为人彊（强）力，宽大信人，蛮夷爱之”。意思是说张骞意志坚强，勇猛果敢，宽厚诚信，受到西域人喜爱。他的随行使者有位神射手，穷急之时射禽兽充食，历尽千辛万苦！张骞出使西域，本来是出于抗击匈奴的军事外交目的，最终却打开了一条连接东方与西方的丝绸之路，开辟了中西经济文化交流的新纪元。这次伟大旅行的背景是什么呢？这就是秦汉大一统帝国所聚集的巨大能量！是汉初七十多年经济发展的丰厚积累！是雄才大略的汉武帝的伟大气魄，以及像张骞这样有血性的英雄宁死不失汉节的伟大精神！