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元代是中国历史上短命的一个王朝。残暴的民族分化政策，使得元代阶级矛盾、民族矛盾相当尖锐。到了元末，土地兼并更加严重，流民遍野，加上天灾严重，黄河治理过程中阶级压迫更加明显。人民忍无可忍，终于爆发了刘福通、韩山童领导的声势浩大的白莲教起义，其中毛贵就是起义队伍中的一名优秀将领。
毛贵其人智勇双全。当年芝麻李、赵君用徐州起兵时，毛贵为赵君用的部将。芝麻李等人占领徐州后，声势越来越大，元朝丞相脱脱亲自带兵到徐州镇压。至正十二年（1352）九月，徐州城破，芝麻李被俘，惨遭杀害，元军对徐州进行了惨绝人寰的大屠杀，毛贵随赵君用奔濠州。至正十三年（1353）六月，毛贵又跟随赵君用离开濠州，东攻盱眙、泗州一带。至正十六年（1356）十月，赵君用攻破淮安路（今江苏淮安），杀镇南王孛罗普化，取得重大胜利。龙凤政权设淮安等处行中书省，赵君用为行省平章。从此，毛贵成为龙凤政权的将领。是年十月，毛贵奉命率军北伐。
短短的两个月里，毛贵率红巾军跃马扬鞭、奋勇冲杀，一路上所向披靡。元朝统治集团惊恐万状，急命知枢密院布兰奚（一作卜兰奚）及董抟霄出兵堵击毛贵。七月，毛贵率红巾军从般阳路向西进攻济南，“自南山来攻济南，望之两山皆赤”（《元史》卷一八八《董抟霄传》）。一场激战过后，济南虽然没被攻下，但元朝在山东的统治受到沉重打击，山东半岛大部分州县被红巾军占领。毛贵在山东的胜利，也使得山东的统治阶级内部迅速发生分化。七月十六日，元朝镇守黄河的汉族地主武装义兵万户田丰宣布起义，响应红巾军，攻克济宁路（今山东巨野），旋因元兵反攻，另一义兵万户孟本周夺取济宁路，田丰被迫退出巨野城，转战济、濮一带（今山东济宁、鄄城、临清一带）。九月间，田丰率军攻打东昌路（今山东聊城）。同年冬，在棣州（今山东惠民）的元朝义兵千户余宝，杀元朝知枢密院事宝图（一作宝童）宣布起义，参加了红巾军。元朝统治集团火速派兵前往山东，派太尉努都尔噶（一作纽的该）增援东昌，对付田丰的大军。谁知，努都尔噶一直龟缩在东昌，不敢出战，红巾军节节胜利。
至正十八年（1358）正月，田丰一举攻下东平路（今山东东平），割断了南北漕运的咽喉。稍后，在好石桥（今山东益都西南），毛贵一举击溃了向益都进犯的布兰奚，迫使布兰奚龟缩在济南，不敢轻举妄动。此时，元朝内部的矛盾也暴露了，“有疾其（董抟霄）功者，谮于总兵太尉纽的该，令（抟）霄依前诏，从卜兰奚同征益都”（《元史》卷一八八《董抟霄传》）。董抟霄于是称病告老，把军队交给他的弟弟昂霄率领，好石桥一战大败后，董军就被调出山东，镇守河北长芦盐场。
由于毛贵在山东一路进展顺利，战果辉煌，至正十七年（1357）六月，刘福通兵分三路北伐：以毛贵为主力，由东路进攻大都；派关先生、破头潘、冯长舅等率领中路军北攻河北、山西一带，以形成对大都的包围；李武、崔德的西路军由于在陕西受阻，增派白不信、大刀傲、李喜喜等前往增援。三路红巾军以排山倒海之势，向元政权发起强大攻势，各自转战数千里，遥相呼应，将红巾军农民战争推向新高潮。
按照部署，毛贵率军北上，直趋大都。至正十八年（1358）二月，毛贵率军迅速地插入河北境内，连续攻下清（今河北青县）、沧（今河北沧县）二州，一直进抵长芦镇。可惜各路红巾军没有能够做有效地配合，以致孤军深入，粮草供给困难。而在山东，元朝布兰奚的军队仍在济南一带，后顾之忧也使毛贵不敢在外久留，不得不迅速班师回山东，于二月二十九日攻占济南，打死元朝守将爱迪。济南为当时山东西道的政治经济军事中心，占领济南，为红巾军在山东获得完全胜利奠定了基础。与此同时，田丰率领红巾军也再度攻克济宁、东昌两路。三月二十六日，毛贵再占般阳路，稳住了山东局势。
这时，刘福通命令各路红巾军继续前进，并亲率大军移师河南，围攻汴梁。毛贵也从山东二次率军北上，在河北南皮县赶上正在调防的董抟霄、董昂霄兄弟所领的元军。冤家路窄，毛贵没有再给二董机会，率军乘黑夜进击。茫茫夜色中，红巾军与董军展开激战，董抟霄、董昂霄兄弟二人命丧黄泉，红巾军扫除了进军大都的第一道障碍。
至正十八年（1358）三月，毛贵占领蕲州（今河北蕲县），紧接着攻占郝州（今北京市通州区南），至枣林，斩元枢密副使达国珍，进围柳林（今北京市通州区西），攻克蓟州（今天津蓟州区），逼近大都。此时，大都城内以元顺帝为首的元朝统治集团慌作一团，有的主张北逃，有的主张迁都。而毛贵此次仍是孤军深入，其他各路红巾军这次仍未及时给毛贵以有效的支援，致使他在柳林被元将刘哈剌不花打败。与此同时，毛贵闻听山东的残敌又在蠢蠢欲动，于是退师济南。
至此，毛贵等人率领的红巾军将士以摧枯拉朽之势将元朝在山东的统治力量彻底击毁，红巾军完全控制了山东，这给刘福通在河南的斗争以强有力的支持。