一切都始于蚊子咬下的一小口。一只蚊子落在人的手臂上，把口器刺入肉里开始吸吮。当血液从人体涌入蚊子体内时，微小的寄生虫则沿着相反方向前进。它们是丝状线虫的幼虫。这些细小的蠕虫在人体的血液中游动，并钻入腿和生殖器的淋巴结中。在接下去的一年里，它们会发育成熟，并相互交配，每天产下成千上万条的幼虫。医生可以透过超声波扫描仪看到它们在蠕动，被感染的人自己却看不出来，尽管体内生存着数百万条寄生虫，但是仍然没有表现出任何症状。最终，这一切都会改变。蠕虫死亡后会引发炎症，阻断淋巴液流动，使其积留在皮肤下。患者的四肢和腹股沟会肿胀到不成比例，大腿会变得有躯干那么粗，阴囊肿得有脑袋那么大。他没法工作，能站起来已经足够幸运。他将拖着畸形的身体，在社会的异样目光中度过余生。这个人可能是坦桑尼亚的农民，印度尼西亚的渔民或印度的牧牛人。不管是谁，他都是全球数百万淋巴丝虫病患者中的一位。

这种疾病在热带地区都有发现，又名象皮病，因为奇异的肿胀会让患者变得像大象一样。罪魁祸首是三种线虫：马来丝虫（ Brugia malayi ）、帝汶丝虫（ Brugia timori ），以及最主要的班氏丝虫（ Wuchereria bancrofti ）。另一种相关物种是盘尾丝虫（ Onchocerca volvulus ），它会引起另一种相关病症：盘尾丝虫病。该疾病通过虱子而不是蚊子传播，并能绕开淋巴结，进入更深处的组织。在那里，雌性盘尾丝虫可以长到80厘米长，紧紧地嵌在肌肉的纤维蜂窝状组织中。它们释放的幼虫会迁移到皮肤，引起令人难以忍受的瘙痒；或者进入眼睛，破坏视网膜和视神经。这就是为什么盘尾丝虫病还有一个简单的名称，河盲症（river blindness）。

这两种疾病统称为丝虫病，是全世界传播最广的疾病：超过1.5亿人患有其中一种丝虫病，另有15亿人面临患病风险。 人们至今还没有找到治疗方式。有些药物可以通过杀死线虫的幼虫来控制症状，但面对耐受度极高的成虫几乎无效。这些物种可以活几十年——对线虫而言已经非常长了——受感染的人必须放弃工作，定期接受治疗。“在所有热带疾病中，这两种摧毁力度最大。”马克·泰勒（Mark Taylor）说道。他是一名身着笔挺西装、满头银发的寄生虫学家。

泰勒于1989年开始研究丝虫病时，最令他好奇的是这种病的严重程度。许多人都会感染寄生的线虫，但表现出的症状通常是良性的。为什么丝虫病造成的炎症会严重到让人失去活动能力？原来它们有帮凶，而且是我们“熟悉”的伙伴。20世纪70年代，研究人员在显微镜下观察这些蠕虫，注意到它们内部有类似细菌的结构。 此后，人们都没有往微生物方面想，直到20世纪90年代，它们被鉴定为沃尔巴克氏体，就是那种已经把自己的基因组植入夏威夷果蝇的基因组中、杀死雄性幻紫斑蛱蝶，并且存在于全世界2/3昆虫体内的细菌。

与昆虫体内的对应物相比，线虫体内的沃尔巴克氏体是一个收缩的退化版本。它丢弃了自己1/3的基因组，永久地依附在宿主身上。反之，宿主也离不开它。具体原因尚不清楚，但没有这种共生体的话，线虫便不能完成它们的生命周期，也无法导致严重的疾病。线虫死后，会把自己的沃尔巴克氏体释放到感染者体内。这些细菌不能感染人类细胞，但是会引发剧烈的免疫反应，与线虫本身引起的反应不同。根据泰勒的说法，这是同时拮抗蠕虫以及共生体的两种免疫反应的结合，进而导致了丝虫病的剧烈症状。不幸的是，这意味着杀死线虫反而会恶化疾病，因为它们濒临死亡时会挣扎着释放出所有的沃尔巴克氏体。“然后你会迅速长出巨大的结节，阴囊也会发炎，”泰勒满脸严肃，“你绝对不想倒这个霉。慢慢杀死线虫是更好的选择，但很难想象该如何用抗线虫的药物做到这一点。”

还有另一个选择。为什么不干脆忽略线虫，直接针对沃尔巴克氏体呢？

泰勒和其他研究者在实验中发现，对线虫而言，用抗生素清除细菌是致命的。幼虫无法成熟，成虫会失去繁殖力；一段时间后，它们的细胞开始自我毁灭。身处这种伙伴关系之中，哪一方都不可能选择“分手”，因为如果共生关系断裂，双方都会死亡。这个过程长达18个月，但缓慢的死亡也还是死亡。而且，由于这些线虫没有沃尔巴克氏体可以释放，所以人类消灭线虫后不会导致疾病恶化。

20世纪90年代，泰勒和同事把这些想法付诸临床试用。他们想试验是否可以使用一种名为多西环素（doxycycline）的抗生素，来消除丝虫病患者身上的沃尔巴克氏体。一个实验小组在加纳某个村子的河盲症患者身上试验了该药，另一组则在坦桑尼亚的淋巴丝虫病患者身上试验。两个试验都成功了。在加纳，多西环素让雌线虫无法繁殖；在坦桑尼亚，抗生素消灭的是幼虫。 这两例地点试验中有大约3/4的志愿者，其体内的线虫成虫被杀死，且没有引起任何灾难性的免疫反应。这是一则大新闻。“有史以来，人类第一次治愈了丝虫病患者，”泰勒说道，“我们无法用标准药物做到这一点。”

但是，多西环素并不是万能神药。孕妇不能服用，孩子也不能服用；它的药效发挥得很慢，患者必须坚持服用长达多个星期的好几个疗程；在农村和一些偏远社区，要获得整个疗程的药物十分困难，也很难说服患者坚持。作为对付线虫病的武器，多西环素还不错。但泰勒认为，他能做得更好。

2007年，他成立了一个名为 A·WOL〔即“反沃尔巴克氏体联盟”（Anti- Wolbachia Consortium）的缩写〕的国际团队。在比尔及梅琳达·盖茨基金令提供的2,300万美元的资助支持下，他们把目标定为寻找针对线虫沃尔巴克氏体的新药物，用于杀死线虫。 他们从数千种备选的化学物质中筛选出了一种很有希望的化学物质：米诺环素（minocycline）。实验室测试证明，它比多西环素的有效性还高50%。研究团队立即把该药物投入加纳和喀麦隆的试验。米诺环素有其缺陷：孩子和孕妇仍然无法服用，价格也比多西环素贵几倍。不过 A·WOL 团队在此期间又筛选了另外60,000种化合物，并确定了几十个更有前途的候选。

与此同时，泰勒发现，丝虫线虫和沃尔巴克氏体之间的伙伴关系或许比看上去的更不稳定。他发现，当线虫理应更需要沃尔巴克氏体、沃尔巴克氏体的数量也因此开始上升时，线虫却会将其视为入侵者，并试图摧毁它们。 泰勒解释道：“线虫会认为沃尔巴克氏体是一种病原体。”线虫需要细菌，但如果沃尔巴克氏体不受控制地生长，可能会变成一种共生肿瘤，从而伤害宿主。所以，线虫必须把它们的数量控制在一定范围内。因此，即使这是一个“你死了我也没法活着”的紧密联盟，其中仍有冲突暗涌。在泰勒眼中，这暗藏了可能的治疗手段。他一直在寻找杀死沃尔巴克氏体的药物，而线虫本身已经演化出了杀死它们的方法。如果 A·WOL 团队可以找到激发线虫体内“控制程序”的化学物质，他们便可以触发宿主和共生体之间潜在的紧张关系，使其彻底演变成一场战争，诱导线虫走上“自毁”之路。这个雄心勃勃的想法是一场豪赌。如果泰勒可以打破这个已经存在了一亿年的共生关系，他便可以改善全球1.5亿人的健康。

我们已经看到，微生物组能屈能伸。它可以随着每一次触摸、每一次寄生物的侵入、每一剂药物，甚至单纯随着时间的推移而改变。它是一个动态的实体，会增大也会消失，还会不断地形塑再形塑。这种灵活性是微生物与其宿主之间许多相互作用的基础。这意味着共生可以通过积极的方式引导改变，因为新的微生物合作伙伴能够为宿主提供新的基因、能力和演化机会。这也意味着，伙伴关系可能以消极的方式发生改变，失调的菌群或缺失的微生物会导致疾病。这还意味着，合作伙伴关系也可以依照我们选择的方式刻意地加以改变。早在1962年，西奥多·罗斯伯里就认识到这一点。他写道，人类能够操纵原生的微生物，“就像为了人类的利益改造环境一样”。我们应该接受它们作为我们生活中很自然的一部分，但这种接受“不一定是被动和听其摆布的”。

从那时到现在已过去了50年之久，我们再也见不到“被动”和“听其摆布”的姿态。今天的微生物学家明白，他们正在改写微生物与动物宿主之间的关系：从线虫到蚊子，再到我们自己。泰勒正致力于清除工作：他们计划使线虫失去共生关系，共同消灭细菌和寄主，从而拯救那些饱受疾病折磨的患者。而另一些想要操纵微生物组的人，则试图把微生物引入宿主体内，从而重新恢复遭到破坏的生态系统，甚至建立全新的共生关系。他们正在开发益生菌“鸡尾酒疗法”，我们可以使用这些配方来治疗或预防疾病，把喂养微生物的营养物质打包，甚至把一个人身上的整个微生物菌群移植到另一个人身上。当人们明白微生物不是动物的敌人，而是整个动物王国的基础后，医学就会大变样。是时候与这种思维告别了：把微生物与我们的关系比喻成战争，认为人类战士应该不计代价地清除细菌。也许，温和、微妙的园艺劳作更适合类比人类对共生关系的新认知：我们确实必须拔除杂草，但也要培养肥沃的土壤，洁净空气，栽种更愉悦视觉的植物。

这一认知可能不够直观，不仅仅因为“益生菌”的提法对许多人来说还算新鲜，还因为这是反直觉的——竟然这么多医疗保健手段都要依赖同样的基本思路。得了维生素 C 缺乏病？缺乏维生素 C 要多吃水果。得了流感？如果是病毒捣乱，你就需要服用药物，把它从你的呼吸系统中清除出去。添加缺乏的，除去不需要的，这些简单的加减逻辑驱动了许多现代的医学思想。相比之下，微生物组的运作逻辑更复杂，因为它们涉及一张不断变化的巨大网络，网络内部相互联结、相互作用。控制微生物组仿佛运行一整个世界，听着就很困难。请记住，微生物菌群具有天然的弹性：被“击中”后会反弹。它们也是不可预测的：如果你改变、调整它们，最终结果可能一发不可收拾。添加一个所谓“有益”的微生物，很可能会挤掉我们同样依赖着的另一些微生物；而丢失一个据说“有害”的微生物，可能会让更糟糕的机会主义者趁机取而代之。这就是为什么塑造整个微生物世界的尝试至今都鲜获成功，令人费解的挫折却频频遭遇。我们在前面的章节中看到，修复微生物组不像用抗生素去除“坏细菌”那么简单。而我们将在本章中看到，添加“好细菌”也没那么简单。

21世纪是蛙类爱好者的噩梦，世界各地的两栖动物都在迅速消失。面对现状，最乐观的自然保护者都不禁皱眉。全世界1/3的两栖动物濒临灭绝。而导致这种局面的原因，几乎所有的野生动物都在面临：栖息地丧失、污染、气候变化。但是，除此之外，两栖动物同时还为自己独有的死对头所困扰：一种对它们来说如末日降临般的真菌，蛙壶菌（ Batrachochytrium dendrobatidis ）。这是一种可怕的蛙类杀手，能使受害蛙的皮肤变厚，阻止它们吸收钠盐、钾盐等，并引发类似于心脏病的疾病。蛙壶菌发现于20世纪90年代末，自那之后已扩散至除南极洲以外的六大洲，任何有两栖动物的地方都有它们的身影；而一旦抵达，该地的两栖动物就会消失。这种真菌可以在数周内摧毁整个种群，并的确已经让几十个物种步入演化史的尘埃。尖鼻湍蛙（sharp-snouted day frog）可能已经灭绝，胃育蛙也没了，哥斯达黎加的金蟾蜍所剩无几，其他数百种蛙类也已经暴露在这一威胁之下。完全有理由把蛙壶菌定性为“记录在案的最糟糕的脊椎动物传染病”。 包括青蛙、蟾蜍、蝾螈、蚓螈在内，两栖动物无一幸免。如果出现一种能杀死每一种哺乳动物的新真菌，每条狗、每只海豚、每头大象、每只蝙蝠和每个人一定会陷入恐慌。而研究两栖类的生物学家，的确已经陷入恐慌。

蛙壶菌预示了许多即将发生之事。2013年，科学家描述了另一种与它相关的真菌，蝾螈壶菌（ B. salamandrivorans ）攻击了欧洲和北美的蝾螈和瘰螈。自2006年以来，另一种真菌已经横扫北美洲的蝙蝠种群：它会导致一种致命的白鼻综合征（white nose syndrome），在蝙蝠洞内留下了数以百万计的尸体。几十年来，珊瑚不断遭受一波又一波传染病的侵袭。 新的野生动物传染病出现得越来越快，而人类至少需要承担部分责任。我们的飞机、船只和双脚正以前所未有的速度把病原体散播至世界各地，在新宿主缓慢适应之前就已经把它们摧毁。蛙壶菌的兴起就是最好的例子。它的确有毒，也的确会抑制两栖动物的免疫系统。但它仍然是一种真菌而已，而两栖动物已经与真菌周旋了大约3.7亿年。这并不是它们第一个需要驾驭的对象，但驾驭过程之所以异常艰难，是因为两栖动物的适应能力本身已经被气候变化、入侵捕食者和环境污染削弱。此时，再加给它们一种具有破坏性且能快速传播的疾病，未来无疑骤然渺茫。

但两栖专家里德·哈里斯（Reid Harris）还抱有希望。哈里斯找到了一种可能可以保护这些动物免受真菌敌人攻击的方式。21世纪初，他发现两种来自美国东部的身体蜷曲的小蝾螈，红背蝾螈和四趾蝾螈，它们身上覆盖着富含抗真菌化学物质的混合物。 这些物质并不是动物自己制造的，而是细菌在它们的皮肤表面生成的。该混合物或许有助于保护蝾螈的卵，使其免受在潮湿地下巢穴繁殖的真菌的侵扰。正如哈里斯后来发现，这些物质也可以阻止蛙壶菌生长。他认为，这也许解释了为什么一些幸运的两栖动物似乎可以抵抗致命的真菌：其皮肤表面的微生物打造了一副“共生盾”。他设想，这些微生物或许可以帮助保存两栖类中越来越稀少的脆弱物种。

在美国的另一边，万思·弗雷登堡（Vance Vredenburg）也怀有同样的希望。他一直在研究加利福尼亚州内华达山脉的黄腿山蛙，但蛙壶菌的入侵让他沮丧不已。“这令人难以置信，”他说，“前一刻真菌还完全不存在，后一刻就消灭了整片流域的蛙。”它们一只接一只地从好几十个地点消失。但并非所有地方的状况都是如此。在康纳斯山（Mount Conness）的一个高山湖泊中，黄腿山蛙虽然感染了蛙壶菌，但仍然活蹦乱跳。蛙壶菌通常会用成千上万的孢子淹没宿主，但每只山蛙只携带了几十个孢子。这些致命真菌所到的湖泊都漂满了浮尸，但是在康纳斯，它们充其量只产生了一起轻微的滋扰。在这一处以及另外几个地方，有什么东西在抵抗蛙壶菌的进军。弗雷登堡听说哈里斯的实验后突然明白了什么。他擦拭了黄腿山蛙的皮肤表面，证实其中的确携带了与哈里斯在蝾螈中观察到的相同的抗真菌细菌。其中一种细菌保护力极强，颜色也很鲜明，整体表现十分突出：呈现出一种妖媚的黑紫色，透着一种暗黑之美。这是深蓝紫色杆菌（ Janthinobacterium lividum ），许多人称它为 J-liv，我们暂且称它为蓝紫菌吧。

在实验室测试中，弗雷登堡和哈里斯都证明，蓝紫菌确实可以保护幼蛙免受蛙壶菌侵扰。但它是如何做到的呢？是通过制造抗生素直接杀死真菌？还是刺激山蛙自身的免疫系统？或是重塑山蛙原生的微生物组？又或只是占据了皮肤表面，从物理层面防止真菌吸附？既然这种真菌这么有用，为什么只在一些山蛙身上发现了它们，其他山蛙身上却没有呢？为什么它们即使存在，数量也很少？“如果能研究清楚每一处细节，当然再好不过，但我们没有时间了。”弗雷登堡说道，“再拖下去，山蛙会就此灭绝。我们面临的是一次真正重大的危机。”先不管细节了。关键是，至少在设置好的实验室条件下，这种细菌是管用的。那么，在野外呢？

当时，蛙壶菌正在内华达山脉快速蔓延，每年推进约700米。绘制出扩散路线后，弗雷登堡预测，蛙壶菌接下来将攻击海拔约为3,353米的杜西流域（Dusy Basin），成千上万只黄腿山蛙对即将遭遇的厄运毫不知情。这是考验蓝紫菌能力的完美地点。2010年，弗雷登堡和他的团队登上了杜西流域，抓住了能找到的每只青蛙。他们在一只黄腿山蛙的皮肤上发现了蓝紫菌，取样后再培养成了一大簇。然后，它们让捕获到的其他黄腿山蛙在这种“菌汤”里洗了个澡，另一些则留在装着池塘水的容器中。几个小时后，他们重新放生了所有的黄腿山蛙，让它们直面真菌的洗礼。

“结果惊人。”弗雷登堡说。正如他预测的，到了夏天，蛙壶菌如期而至。真菌对只泡过池塘水的青蛙施加一贯的“酷刑”：它们身负的几十个孢子增多到成千上万个，黄腿山蛙也成了一具躯壳。但在蓝紫菌中浸泡过的青蛙，数量激增的孢子不仅早早涨到了趋于稳定的水平，甚至还经常出现逆转。一年后，大约有39%的黄腿山蛙还活着，而它们的同伴全部死去。这次试验奏效了。弗雷登堡的团队成功地用一种微生物保护了脆弱的野生蛙群，确立了蓝紫菌作为益生菌的地位。益生菌通常与酸奶和补充剂联系在一起，其实，这个词适用于任何可以改善宿主健康的微生物。

但是，这种方法需要穷尽所有的个体，而动物保护者并不能抓住所有受到蛙壶菌威胁的两栖动物，也因而无法为它们接种。作为替代方案，哈里斯正在考虑在土壤中播种益生菌，以便让它们自动接种到青蛙或蝾螈身上。或者圈养一些受威胁的蛙类，在实验室接种，然后把这个群体释放到自然中。“有很多可行的方法，”弗雷登堡表示，“但不能一击致命。就像任何复杂的问题一样，我们不能指望总是只有一个赢家。”现实确实如此。哈里斯以前的学生马修·贝克尔（Matthew Becker）发现，同样的方法，在捕获的巴拿马金蛙（即泽氏斑蟾）身上却完全失败。这种与大黄蜂体色相似的蛙，已经永久地成了黄黑色的鬼魂。因为蛙壶菌的寄生，野生的巴拿马金蛙已经灭绝，现在只有在动物园和水族馆才能瞥见它们的踪影。而只要蛙壶菌存在，就没法把它们重新释放回巴拿马的野生环境中。虽然蓝紫菌首先给人们带来了希望，但在这儿却帮不上什么忙。

也许这种情况并非无法预见。我们已经看到，哪怕是密切相关的动物，也可以携带非常不同的微生物菌群。没有理由假定在一个种群中繁殖的细菌，也会在另一个种群上成功繁殖，或者会有一种普遍的益生菌能保护所有的两栖动物。蓝紫菌可能可以在美国的蝾螈和黄腿山蛙上生存，但它并非原产于巴拿马，没有和金蛙共同演化的历史。这么说显得有些事后诸葛亮，但把美国的微生物用在巴拿马的金蛙上，似乎过于乐观了，甚至还有点帝国主义倾向。而无畏的贝克尔决定前往巴拿马，寻找一种更好的益生菌。他研究了和金蛙最接近的几个物种的表皮微生物组，发现几种本地的细菌能够阻止蛙壶菌生长，至少在培养皿中是这样表现的。不幸的是，这些本地的微生物都无法定植在金蛙身上，在真实条件下也无法对抗蛙壶菌。不过，还是有一丝希望闪过：出乎意料的是，在贝克尔的实验中，有五只金蛙能够自然地抵抗蛙壶菌。它们皮肤上的微生物不同于那些死掉的青蛙，而贝克尔现在正试图在这些菌群内鉴定出能发挥保护作用的细菌。哈里斯也正在两栖动物的天堂马达加斯加开展类似的工作，蛙壶菌才刚刚开始入侵这里。他试图找到一种本地的微生物，人为地把它添加到两栖类皮肤上，之后可以抵抗蛙壶菌。贝克尔和哈里斯并不试图创造新的共生关系，或是把细菌从世界的一处引到另一处。“我们只是在为局部出现的微生物扩大覆盖范围。”哈里斯解释道。

即使确定了有用的细菌，还是要解决如何让这些细菌黏在青蛙皮肤上。简单的浸泡可能不够，时间点可能也很重要：因为从蝌蚪到青蛙的转变过程中，它们会清除皮肤上所有的微生物，就像大火烧过森林一般。变态期创造了一个必须重新定植的贫瘠世界。对动物而言，这是最危险的时候，但也可能是添加益生菌的完美时间点。也许在这个时候，与融入固定的、状态平稳的微生物群相比，外来的微生物可能更容易融入处于不稳定、重组状态的微生物菌群。其他细节可能也很重要。那些已经存在于各种两栖动物皮肤上的微生物又会如何表现？它们会阻碍，还是补给刚来的益生菌？宿主的免疫系统也是个问题：它会促进微生物菌群在皮肤上定植，还是会纠正它们朝向另一个状态发展？事实证明，细节确实很重要。 它们可以决定事情的成败，生存或灭绝只有一线之隔。而它们在蛙类皮肤上的重要性，与在人类肠道中的不相上下。

益生菌翻译成英语是 probiotic，意为“为生命好”，在语源和意思上都刚好与抗生素（antibiotic）相反。抗生素被制造出来，是为了除去我们体内的微生物，而益生菌意味着有意地添加它们。20世纪初，俄罗斯的埃黎耶·梅奇尼科夫就是第一批支持这一想法的其中一位科学家；他喝了几十年酸奶，努力摄取乳酸菌，因为他认为这种细菌帮助延长了保加利亚农民的寿命。但等他去世后，微生物学家克里斯蒂安·赫尔特（Christian Herter）和亚瑟·艾萨克·肯德尔表明，梅奇尼科夫推崇的微生物并不长期存在于肠道中。只要你愿意，吃多少都可以，它们不会在肠道中久留。然而，尽管肯德尔推翻了梅奇尼科夫的想法，但却捍卫了其内涵。“人类肠道乳酸菌将被广泛用于矫正某种类型的肠道微生物疾病，”他写道，“科学研究最终会发现并指出成功治疗这些疾病的必需条件。”

相关研究人员的确已经往这个方向努力过。 20世纪30年代，日本微生物学家代田稔就曾经领导过一项研究，希望找到可以直达肠道，而不会中途被胃酸分解的强壮微生物。他最终瞄准了一株干酪乳杆菌（ Lactobacillus casei ），令其在发酵的牛奶中生长，并于1935年制造了第一瓶养乐多。如今，养乐多每年的全球销量约为120亿瓶。总体而言，益生菌已是价值高达数十亿美元的产业。相关产品不仅填满了我们的胃，也满足了我们对“天然”保健的渴望（即使其中的许多益生菌已经经历了好几代工业化的培养和驯化，申请了专利，发生了很大的改变）。在一些产品中，微生物在活的培养物中生长；在另一些产品中，它们会被冷冻、干燥，并包装成胶囊或小袋。一些产品只包含一种菌株，另一些则混合了不同的菌株。在相关产品的宣传文案中，它们被包装成可以促进消化、改善免疫系统、治疗各种疾病和消化系统疾病，以及其他身体机能的紊乱。

即使是最浓缩的益生菌，每一小袋也只含有几千亿个细菌。这听起来很多，但是人体肠道拥有的细菌数量至少是其百倍以上。大口喝下一杯酸奶，就像补充了某种稀缺资源，也摄入了罕见菌群：这些产品中的细菌，并不在成年人的肠道菌群中扮演重要角色。它们大部分属于令梅奇尼科夫走上神坛的那种细菌类别：乳酸杆菌和双歧杆菌等制造乳酸的细菌。选择它们更多是出于实际考虑而非科学考量。它们容易培养，在发酵食品中已有发现，并且在经历了商业包装生产和消费者的胃之后还存活着。“但它们中的大多数从来没有出现在人类的肠道中，没有什么因素能够让它们在肠道内长期滞留。”杰夫·戈登说道。通过监测志愿者的肠道微生物组，戈登的团队证实了这一点。志愿者每天食用两次达能碧悠酸奶（Activia），持续7周。酸奶中的细菌既没有定植在志愿者的肠道内，也没有改变肠道中的微生物组成。这与赫尔特和肯德尔在20世纪20年代指出过的问题一样，马修·贝克尔和另一些研究者在蛙类的益生菌研究中也发现过类似的情况。它们就像一阵穿堂微风，吹过两扇对开的窗。

有些人认为这并不重要。但微风虽然穿堂过，仍然可能把沿途的东西吹得哗哗作响。戈登的团队看到了一些迹象：它们研究的酸奶可以让小鼠肠道中的微生物激活消化碳水化合物的基因，尽管只是暂时的效应。温迪·加勒特后来发现，乳酸乳球菌（ Lactococcus lactis ）的菌株可以在不停留，甚至不保持活性的情况下，发挥一些作用。它们进入老鼠的内脏后会裂开，死亡过程中会释放减少炎症的酶。它可能并不擅长定植，但不妨碍提供益处。

理论上益生菌可以提供益处，但它们真的会这么做吗？“益生菌”一词本身就暗含着答案。世界卫生组织对该词的定义是，“活性微生物，如果施以足够数量，有助于提高宿主的健康状况”。根据定义，它们是促进健康的存在。乍一眼看，似乎有一长串研究都支持这一定义，但其中的许多研究是在分离的细胞或实验室动物身上开展的，益生菌与人的相关性尚不明了。在涉及真实人类的研究中，许多实验使用了少量志愿者，产生的结果可能有所偏倚或存在统计学上的侥幸。

翻看一篇篇相关论文，想从中找出基础扎实的研究可是件苦差事。幸运的是，一个名为科克伦协作网（Cochrane Collaboration）的非营利组织在专门开展这项工作。这个在业界声望颇高的协作组织，会使用系统化的方法核查医学研究。根据他们的判断，益生菌可以缩短传染性腹泻的发作期，并减少由抗生素治疗引起的腹泻风险。它们也可以拯救坏死性小肠结肠炎患者的生命，那是一种可怕的肠道疾病，会影响早产儿的健康。好了，益处列到这里为止。相比于社会上对益生菌的炒作，它的真实效果并没有那么神乎其神。现在仍然没有明确的证据表明益生菌能够帮助治疗过敏、哮喘、湿疹、肥胖、糖尿病、相对常见的炎性肠症类型、自闭症，或者任何其他与微生物组有关的疾病；目前尚不清楚，是否是微生物组的变化产生了这些有益效果。

监管机构已经注意到这些问题。从生产和收益角度考虑，益生菌通常被归类为食物而非药物。这意味着，厂商不会面临制药公司开发药物时必须跨越的监管障碍。但他们也不能说，这些产品能够预防或治疗特定的疾病，因为一旦这么描述就变成药物宣传了。他们一旦越线就会面临麻烦：2010年，美国联邦贸易委员会起诉达能，因为达能声称旗下的产品碧悠酸奶可以“缓解暂时的不规律排便”，或者帮助饮用者预防感冒和流感。这就是为什么与益生菌相关的话语往往模糊到几乎毫无意义，各大品牌提到“平衡消化系统”或“提高免疫防御力”时总是泛泛而谈。

即使模糊到近乎空无一物的说法也会遭到反对。2007年，欧盟要求食品和营养品公司为包装上层出不穷的夸张描述提供科学依据。如果想宣传自家的产品能使人们更健康、体形更棒、更苗条，他们必须证明这些效果。他们试图提供过，但反馈的结果很糟糕。提交给欧盟科学顾问小组的几千种说法，90%以上都遭到了否定，包括所有与益生菌相关的说明。由于益生菌从字面上就暗示了有益于健康，所以，自2014年12月起，欧盟禁止食品包装和广告上出现该字样。益生菌的倡导者认为，此举忽视了其中基于扎实科学研究的产品，相当于直接给该领域泼了一盆冷水；而怀疑者认为欧盟做得对，这样能够迫使业界提高水准，并为本无事实根据的说法提供证据。 ^[1]

尽管过度炒作，但益生菌背后的理念仍然具有合理性。 鉴于细菌在我们体内发挥的所有重要作用，应该有办法通过服用或摄入正确的微生物来改善我们的健康。可能仅仅因为当前用错了菌株，它们只占我们生命中所涉及的微生物的极小部分，其能力只代表微生物组全部能力的冰山一角。我们在前面的章节中看到过更合适的微生物。喜欢黏液的阿氏嗜黏液菌，它们与降低肥胖和营养不良的风险相关。脆弱拟杆菌能够刺激免疫系统抵抗炎症。柔嫩梭菌可以抵抗炎症，炎性肠症患者的肠道中明显缺乏这种细菌，而在小鼠实验中，它们的出现可以逆转小鼠的相关症状。这些微生物可能组成了未来益生菌的一部分。它们的能力显著，引人注目，很适合我们的身体。它们中的一些本就大量存在于我们体内：健康成年人的每二十个肠道细菌中，就有一个是柔嫩梭菌。它们不是人体微生物中的无名之辈（比如乳酸菌），它们是人类肠道中的明星，在定植方面从不露怯。

不过还是会面临这个问题：有效的定植，往往意味着更大的风险和更高的回报。截至目前，益生菌的表现还没有越出安全范围， 但可能是因为它们并不能很好地在人体内立足。如果使用更常见的肠道定植者，那么会发生什么呢？通过动物研究可知，如果在动物的早期生命阶段提供一定剂量的微生物，那么对个体的生理、免疫，甚至行为都可能产生长期影响。正如我们所看到的，没有微生物生来有益，包括长期存在于人类微生物组中的幽门螺杆菌等，都既可以发挥积极作用，也可以产生消极影响。阿氏嗜黏液菌在许多研究中被称为救世主，但似乎在结肠癌患者体内更常见。这些微生物不能轻易投入使用，如果没有更透彻地理解它们是如何改变微生物组的，以及这些变化的长期后果，我们就不应该轻举妄动。就像之前说到的黄腿山蛙一样，细节很重要。

在关于益生菌毁誉参半的消息中，也有成功的案例，其中最引人注目的研究发生在20世纪50年代的澳大利亚。当时，澳大利亚的国家科学机构正开始寻找一种热带植物，以养活数量不断增长的牛群。一种备选的中美洲灌木看起来很有希望胜任。它名为银合欢（ Leucaena ），容易生长，能够承受大量放牧压力，富含蛋白质。不幸的是，它也富含含羞草素，而这是一种毒素，会导致甲状腺肿大、脱发、发育不良，甚至偶尔会致死。科学家试图培育一种没有含羞草素的银合欢，但未能成功。一种完美的备选植物却有着致命缺陷。1976年，一位名叫雷蒙德·琼斯（Raymond Jones）的官方科学家偶然发现了一种解决方案。他在夏威夷参加会议时，注意到一整排山羊正在大口大口地咀嚼银合欢，看起来完全没问题。他怀疑，这些山羊的第一个胃室——瘤胃中，携带了能够解毒的微生物。

经过多次长途飞行，琼斯带回了数个装满山羊瘤胃液的热水瓶，甚至带回了几头活的山羊。他终于证明了自己的假设。20世纪80年代中期，他把耐受山羊的瘤胃细菌引入原本脆弱的澳大利亚家畜的胃中，然后发现被移植的家畜可以吃下银合欢而不受副作用折磨。原本吃下这些银合欢就会生病甚至死亡的动物，因为胃里的“外来”微生物而可以吞下大量富含营养的灌木，以创历史纪录的速度增重。琼斯所做的事，其原理并不复杂，就像蜂缘蝽从周围的环境中摄取了破坏杀虫剂的细菌，或沙漠林鼠从彼此那里获得了抵抗石炭酸灌木的微生物。琼斯为动物“装备”上新的微生物，以此来中和化学物质的威胁。他的同事最终识别出这种来自夏威夷山羊且能够降解含羞草素的细菌，并将其命名为穷氏互养菌（ Synergistes jonesii ）。截至1996年，农民已经能够买到这种“益生菌灌药”：一种工业制造的、含有微生物的瘤胃液混合物，用来喷洒在牲畜群中。农民从此可以无忧无虑地用银合欢喂养牲畜，可以说这种益生菌改变了北澳大利亚的农业。 ^[2]

为什么其他希望操纵微生物的人总是遇到各种挫折，而琼斯却成功了呢？也许有人会辩解，他试图修复的是一个简单的问题。他并没有试图治愈炎性肠症或是阻止一种致命真菌的传播，他只需解毒一种化学物质，所以很有机会发现能够胜任这项工作的单个微生物。但即便如此，也不能确保成功。

以草酸盐为例。甜菜根、芦笋和大黄等食物中都含有这种化学物质。高浓度的草酸盐能够阻止人体吸收钙，并让钙元素凝结成一个硬块。这也是肾结石的一种形成方式。我们不能消化草酸盐，只有微生物才能。一种名为产甲酸草酸杆菌（ Oxalobacter formigenes ）的肠道细菌就非常擅长消化草酸盐，草酸是它唯一的能量来源。粗略一看，这与银合欢的消化问题相同：有一种化学物质（草酸盐），明确地引起了一个问题（肾结石），并且可以被一种微生物（产甲酸草酸杆菌）分解。如果你快得肾结石了，解决方案莫过于摄取这种益生菌。不幸的是，这样的益生菌虽然存在，却不是很有效。 为什么呢？

有两种可能的答案为我们提供了宝贵的教训。首先，如果只给动物注入细菌，然后坐等其发挥作用，这远远不够。微生物是活物，它们需要食物。产甲酸草酸杆菌只吃草酸盐，而得了肾结石的人通常都吃不含草酸盐的东西。他们当然可以摄取这种细菌，但细菌会立即陷入饥饿状态。 澳大利亚农民的做法恰恰相反，他们被要求用银合欢喂养牲畜一周以上，再给它们灌食穷氏互养菌。这样，移植的细菌才有足够的食物可以消化。

用于选择性滋养益生菌的物质又名益生元，它可以囊括草酸盐或银合欢，但通常指的是某种植物多糖，例如菊粉，可以提纯并作为补充剂包装售卖。 这些物质可以增加如柔嫩梭菌和阿氏菌这样的关键微生物的数量，还可以降低食欲、减少炎症。但它们是否需要被作为补充剂添加，那又是另一回事了。我们已经看到，我们吃下的东西会大大地改变肠道中的微生物，而洋葱、大蒜、洋蓟、菊苣、香蕉和其他食物都会提供丰富的益生元（如菊粉）。

母乳中含有喂养微生物的多糖 HMO，它们也被视为益生元，因为能够滋养婴儿双歧杆菌，以及其他专用的微生物。儿科医生马克·安德伍德（Mark Underwood）认为它们可以帮助拯救一些最脆弱的生命：早产儿。安德伍德在加州大学戴维斯分校领导着一个新生儿重症监护病房，在那里，他的团队能够同时看护多达48个早产儿。最小的23周就出生了，最轻的体重只有大约455克。他们通常是剖宫产出生的，先接受几个抗生素疗程，然后待在经过严格消毒的环境中。正常生产时会最初定植在人体内的微生物被剥夺了，这些孩子在成长过程中会发展出很奇怪的微生物组：正常的婴儿双歧杆菌含量较低，投机取巧的病原体以很高的含量填充了它们空出来的空间。这是一幅生态失调的景象，奇怪的微生物菌群通常会使早产儿面临患上致命肠道病症坏死性小肠结肠炎（necrotising enterocolitis，简称 NEC）的风险。许多医生试图通过给早产儿提供益生菌来预防 NEC，也的确取得了一些成功。但是，安德伍德与布鲁斯·吉尔曼（Bruce German）以及大卫·米尔斯等人讨论后认为，给婴儿注入婴儿双歧杆菌和母乳的混合物可以带来更好的效果。他表示：“给细菌提供的食物与细菌本身一样重要，食物能让细菌在非常恶劣的环境中定植并生长。”他已经开展了一项小规模的试验研究，结果显示，如果用正确的食物喂饱婴儿双歧杆菌，后者确实能够更有效地在早产儿的肠道内定植。 他现在正在开展一项规模更大的临床试验，以确定结合婴儿双歧杆菌和母乳益生元后有助于预防 NEC。

互养菌和产甲酸草酸杆菌教给我们的第二点启示是团队合作。没有细菌能在真空中存活。不同的物种通常会形成一张相互喂养、彼此支持的复杂网络。即使看起来仿佛是单个微生物就能解决的具体问题，但微生物的持续存活可能需要一个团队来支持。也许这就是为什么互养菌作为益生菌如此出色，因为瘤胃胃液中同时含有很多其他的微生物。也许这也是为什么产甲酸草酸杆菌作为益生菌的效果并不突出，因为没有合作伙伴。这个道理同样适用于其他微生物。你可以设想一个含有柔嫩梭菌的益生菌冲剂袋，它能够治愈炎性肠症；或者含有阿氏菌的药丸，它能够帮你减肥。但我不会干等着它们成为现实。

因此，更聪明的生产益生菌的方法，是创造一个共同协作的微生物菌群。2013年，日本科学家本田贤也（Kenya Honda）发现了17种可以减少肠道炎症的梭菌菌株。根据他的研究，波士顿的韦丹塔生物科学公司（Vedanta BioSciences）已经开发了一种治疗炎性肠症的多种微生物混合处方。 在本书英文版付梓的同时，这家公司应该已经开始把他们的新益生菌疗法投入临床试验。会管用吗？谁知道呢。但是，与使用任何孤立的菌株相比，用微生物的协作网络来调整微生物组肯定更有意义。毕竟，这是目前已知最成功的操纵微生物组的方法。

2008年，明尼苏达大学胃肠病学家亚历山大·寇拉茨（Alexander Khoruts）遇见了一名61岁的女性，暂且叫她丽贝卡（Rebecca）吧。在过去的8个月里，她遭受了腹泻的无情折磨，不得不穿着成年纸尿裤成天坐在轮椅上，体重降到了约25千克。这里的罪魁祸首是艰难梭菌，它们因为极强的抗药性而臭名昭著。抗生素能压制它一阵，但它经常变异、反弹，发展出抗药性。丽贝卡的情况便是如此：她的医生尝试了一种又一种药物，全都不管用。“她几乎绝望了。”寇拉茨回忆道。她已经几乎穷尽了所有选择。

只有一项除外。寇拉茨回忆起他在医学院时，曾学过一种名为粪便微生物群移植（faecal microbiota transplant，FMT）的技术。术如其名：医生获取捐赠者的粪便，把它移植到病人的肠道中，当然包括移植其中所有的微生物。显然，这可以治愈艰难梭菌的感染。这个想法听起来有点恶心和怪异，似乎不值得信任。但丽贝卡没有任何意见。她只是想——也急需——让病情得到好转。她同意尝试这种治疗方式。她的丈夫捐赠了一些粪便样本。寇拉茨把它们放在搅拌机中粉碎，然后通过结肠镜把一杯粪便浆输送到丽贝卡的肠道中。

输送后不到一天，她就不再腹泻。一个月内，艰难梭菌彻底消失。这一次没有出现任何反弹。她被彻底、快速、持久地治愈了。

虽然丽贝卡的案例听起来像是一桩逸事，但的确是这种治疗方法的原型。同样的理念出现在数百个涉及粪便移植的类似案例中：一个感染了艰难梭菌后很难治愈的病人，一个绝望的医生，还有一个神奇的恢复过程等。在一些病例中，医生从病人那里听来这种疗法。 安大略省金斯敦皇后大学的伊莱恩·彼得罗夫（Elaine Petrof）就是其中之一。2009年，她正在治疗一个感染了艰难梭菌的病人，但一直没什么起色，直到病人的家属开始反复带着一小桶粪便出现。“我还在想他们是不是疯了，”她回忆道，“但是看到女患者病情恶化，做任何事情都十分无助的样子，我想也没什么可失去了吧？后来我们成功了，这种治疗手段确实有效。她从鬼门关走了回来，能自己走出医院，状态很好，基本痊愈了。”

粪便移植肯定有些恶心，无论就理念还是实际操作而言；毕竟最终要有人使用搅拌器搅拌便便。 但是，“患者无所谓恶不恶心，”彼得罗夫说道，“他们什么方式都愿意尝试。他们经常会打断我：好的没问题，在哪里签名确认？”的确，人类对粪便有着不同寻常的厌恶。其他许多动物都有食粪性，它们奋勇地吞食彼此的粪便和排泄物，从而获取微生物。通过这样的方式，大黄蜂和白蚁能够传播相应的细菌，并把微生物打造成整个群落的免疫系统，防御寄生虫和病原体的侵袭。 相比之下，粪便移植以一种相对怡人的方式提供类似的好处，毕竟不用真的吃下粪便。细菌可以通过结肠镜、灌肠或鼻管等方式，直接送入人的胃或肠。

这种治疗方式的工作原理与益生菌相同，但不是只添加一个甚或是17个菌株，而是所有的微生物。这是一个生态系统的整体移植，试图使其完全取代一片发育贫瘠的区域，例如完全被蒲公英杂草覆盖的草坪。通过收集丽贝卡移植前后的粪便样本，寇拉茨为我们展示了这个过程。 移植之前，她的肠道菌群一团糟。寇拉茨表示，感染艰难梭菌后，她的肠道微生物组已经完全重组，创建了一个看起来像是不存在于自然界的东西，仿佛来自另一个星系。移植后，她与丈夫的肠道微生物组别无二致。他的肠道微生物占据了她的消化道，重置了整个环境。这几乎就像是做了一次器官移植，把病人因病受损的肠道微生物组完全“切除”，并用捐赠者健康的新微生物组替代。或者可以这么说，微生物组是唯一一种可以不经历手术就被替换掉的器官。

粪便移植已经诞生了至少1,700年。最早的记录可见于中国的一本急救医学手册（著于4世纪）。 欧洲人则花了更长时间理解：1697年，一位德国医生在一本书中推荐了这种技术，并起了一个绝伦的名字：海尔萨姆德雷克药房健康秽物药方（Heilsame Dreck-Apotheke-Salutary Filth-Pharmacy）。1958年，美国一位名叫本·艾斯曼（Ben Eiseman）的外科医生重新发现了它，但仅仅一年后就被万古霉素（vancomycin）取代，这种新型抗生素能够有效地对抗艰难梭菌，因此被广泛投入使用。正如寇拉茨写过的，粪便移植的地位“降到了只是偶然使用、偶尔报道，几十年来都被人们当作一桩趣闻来戏谑谈论”。但人们从没有完全忘记它。过去十年间，不少勇敢的医生开始使用它，谨慎的医院也开始采纳它，成功治愈的故事不断相传。

2013年，这种势头达到了顶峰。由乔思伯特·凯勒（Josbert Keller）领导的荷兰团队，终于把粪便移植应用在了一次随机临床试验中。这是医学界的黄金标准，以此区分真正有效的治疗方案与庸医的偏方。 凯勒的团队招募了感染复发性艰难梭菌的患者，把他们随机分配去接受万古霉素或粪便移植治疗。这项研究原本计划招募120名参与者，但最终只招到了42名。在那次试验中，万古霉素只治愈了27%的病人，粪便移植的治愈比例却高达94%。粪便的效果如此显著，甚至连医院都认为，继续给患者使用抗生素不符合医学伦理。他们很快决定：大家之后都采用粪便移植。

在医学领域，某种疾病的治愈率为94% ，且没有严重的副作用，这是闻所未闻的。更喜人的是，粪便移植的投入产出比也非常高：万古霉素很贵，粪便则不要钱。即使在许多怀疑者眼中，这次试验也足以把这种治疗程序从一个怪异的替代疗法转变成令人印象深刻的主流疗法；从绝望下的最后一招，变成医疗一线的第一选择。医生中流传着一种说法：没有所谓的“替代医学”，如果治疗手段起作用，那就是医学。主流医学越来越接受粪便移植的趋势，也在实践层面进一步佐证了这一想法。寇拉茨现在已经用该手段治愈了数百名感染艰难梭菌的患者，彼得罗夫也一样。世界各地的相关病例报告已多达数千份。

这些成功的粪便移植案例，也让医生开始在其他疾病的患者身上尝试这一疗法。如果它对感染艰难梭菌的患者能产生这么好的治疗效果，那么是否也能治疗炎性肠症，使反应过激的生态系统恢复平静？这似乎不容易。对于炎性肠症而言，粪便移植成功率更低，效果不一致，且更容易出现副作用和复发。 其他疾病呢？瘦子的粪便能帮助肥胖症患者减肥吗？目前尚无定论。据报道，一些医生已经使用粪便移植来治疗肥胖、肠易激综合征、自身免疫性疾病、精神健康问题，甚至自闭症。但单个案例无法表明，患者是否因为移植而康复，而不是由于自行疗愈、生活方式改变、安慰剂效应等。区分真实的医学成果和单个案例的唯一方法是通过临床试验，而现在恰好有几十个临床试验正在进行。例如，前面提到的在荷兰开展艰难梭菌实验的团队，手头也在进行另一项实验。他们随机分配了18名肥胖志愿者，给一组输入自己的肠道微生物，给另一组输入由瘦子提供的肠道微生物。接受瘦子微生物的那一组患者变得对胰岛素更加敏感，这是代谢良好的标志——但他们并没有减重。 即使使用了粪便移植，重置微生物生态系统也不容易。

艰难梭菌感染是一个证明了规则的例外。 人们服用抗生素后受其感染，通常会再服用更多的抗生素来控制它。抗生素对肠道微生物进行了一番地毯式轰炸，清除了许多天然存在的细菌。而当粪便捐赠者的肠道微生物到达这片荒地时，并没有遇到任何竞争者，也没有其他微生物像它们一样适应肠道环境。它们很容易定植。如果你想设计一种可以轻易通过粪便移植来治疗的疾病，你会制造出类似于艰难梭菌感染的疾病，而不是炎性肠症。因为在后一种患病情况下，捐赠者的微生物需要面对的是一个充满敌人、正在发炎的环境，肠道里已经有足够多原本就适应这里的微生物。寇拉茨思考着，为了给这些移植的菌群一个落脚的环境，医生是否必须使用抗生素，像擦黑板一样把肠道擦干净再说。或者它们可以让接受移植的人吃某种带有益生元的食物，帮助新的微生物定植。无论如何，“只是把微生物注入人体，并不能指望移植就这么成功，”寇拉茨说道，“我觉得很多人认为粪便移植是某种魔弹，可以万能地解决各自的问题，但他们并没有意识到其中的复杂性。”

即使对于艰难梭菌感染而言，也不能随随便便进行粪便移植，必须对粪便进行严格的筛查，排除诸如肝炎或艾滋病病毒等病原体。一些医生还会拒绝部分捐赠人，因为他们患有与微生物组相关的病症，比如过敏、自身免疫疾病或肥胖等。这个耗时的过程排除了许多人选，最后可能很难找到捐赠者。一些医疗机构已经采取冷冻的办法，把符合标准的粪便样本冷冻起来。 非营利组织“开放生物群”（OpenBiome）就运营着这样一家粪便银行。潜在的捐赠者如果通过了一系列筛选测试，他们的粪便就会经过过滤、胶囊包装，最后被冷冻起来，陆续送到有需求的医院。 寇拉茨在明尼苏达州经营着类似的服务。2011年，当他的病人丽贝卡因为新的艰难梭菌感染而回来求助治疗时，寇拉茨用冷冻的粪便样本治愈了她。而2014年她再次返回时，寇拉茨给了她一粒口服胶囊：“她不止一次地试验了新开创的粪便疗法。”

吞下冷冻大便胶囊的行为，也正呼应了粪便移植的奇怪性质。这看起来是一颗普通药丸，但其包装在很大程度上毫无典型特征。每颗药丸都出自一名志愿者之手，而非工厂的流水线，每一次生产都各有不同。这些胶囊之间的差异之大，惊动了美国食品药品监督管理局（FDA）。2013年5月，他们决定把粪便作为一种药物来管理。而这一举动迫使医生在执行粪便移植治疗之前需要填写一份长长的申请。患者和医生均纷纷抱怨，漫长的申请过程让患者无法得到及时的治疗。 六周后，FDA 把艰难梭菌病例的治疗作为例外，省去了这一程序，但应用于治疗其他疾病时依旧要遵循既定的流程。一些研究人员认为，这些管制非常不必要，且令人沮丧。另一些人则认为，此举恰好给这一产业提供了一次喘息的机会。近年来，人们对粪便移植的兴趣呈指数级增长，针对在各种疾病上尝试该技术的呼声也不断地为研发人员增加压力。

但问题是，还没有人清楚这种做法的长期风险。 动物实验明确表明，移植微生物组会让接受者更容易肥胖，也容易发展出炎性肠症、糖尿病、精神病、心脏病，甚至癌症等；然而，就任何特定的微生物菌群是否会给人类带来这些健康风险，我们仍然无法准确预测。对于一位70岁的艰难梭菌感染患者来说，这个问题可能并不重要，他想要的只是马上得到治愈。但是对二十多岁的年轻人来说，越来越常见的艰难梭菌感染会为他们带去怎样的影响呢？对孩子又如何呢？艾玛·艾伦-费尔科（Emma Allen-Vercoe）告诉我，她曾听说过有医生和父母试图用粪便移植治疗自闭症儿童。“这把我吓得不轻，”她说，“这可是成年人的粪便，却要用在儿童身上。万一导致类似于结肠直肠癌那样的糟糕结果，那可怎么办？我认为这很危险。”

粪便移植太简单了，任何人都可以在家里尝试（的确有许多人都试过）。网上都能找到相关的励志和教学视频，还有聚集了 DIY 移植者的大型线上社区。 可以肯定的是，这些资源帮助了许多真正有需要，但又遭到医生拒绝的病人。但是，这种移植操作容易，也很可能让获得错误信息的人采取错误的行动。 在医疗实验室外，人们不可能事先筛查捐赠者的病原体，已经有几例 DIY 移植操作使被移植者出现了严重的感染。“这是一片蛮荒之地，”艾伦-费尔科说，“人们随便使用彼此的粪便。”微生物组领域的一些领军人物已经意识到这些问题，他们最近敦促研究人员规范这种技术，收集捐赠者和受体的系统数据，并创建一个报告意外副作用的系统。

彼得罗夫表示同意。“我想每个人都认识到了，用大便只是权宜之计，”她说道，“我们最终应该清楚地分辨出这些混合物的性质。”她的意思是，创造一个特定的微生物菌群，能够把粪便捐赠者提供的益处复制出来。这是没有粪便的粪便移植，使用的是粪便替代品。与艾伦-费尔科一起，彼得罗夫找到了她能找到的最健康的捐赠者：一名女性，41岁，从未服用过抗生素。该团队培养了这名女性肠道里的细菌，并去除了哪怕显示出一丝毒性和抗性的任何细菌。最后，一个由33株细菌组成的菌群留了下来，彼得罗夫灵光一闪，把它命名为“RePOOPulate” ^[3] 。她在两个艰难梭菌患者身上测试了这种混合物，最终使他们在数日内恢复了健康。

这只是一次小小的试水，但彼得罗夫确信，RePOOPulate 代表了粪便移植的未来；一些商业公司也正在各自开发可移植的微生物混合物。你可以把这些混合物视为简化的粪便或复合的益生菌。它们都包含被定性为“好”的菌株，可以根据标准化的配方一次又一次地“烹制”出相同的东西。彼得罗夫认为，这当然也好于性质不明、高度不可控的粪便中的菌群。 把许多未知物植入患者的肠道，这种行为无异于赌博。相比之下，RePOOPulate 带来的实践结果更精确。然而，这些合成菌群也同样面临益生菌所面临的问题：没有哪个单一的细菌可以治疗所有的疾病，甚至患有某种特定疾病的所有人。艾伦-费尔科说道：“我们不认为某一生态系统对所有人都是好的。你不会给迷你库柏装上 V8引擎，搞不好会弄出人命。”理想状况是，最后可以针对不同的疾病开发出一系列 RePOOPulate。这些不是一刀切的解决方案，需要个性化的输入。

几百年来，医生们都用地高辛（digoxin）治疗心脏衰竭的人。这种药物改良自提取于毛地黄的化学物质，能够让心跳更强烈、缓慢且规律。至少，它的药效通常都是这样，但每十个病人中就有一个使用地高辛后不见起色。这是一种名为迟缓埃格特菌（ Eggerthella lenta ）的肠道细菌所导致的失败，它能使药物失活，失去治疗效果。只有迟缓埃格特菌的一些菌株能做到这一点。2013年，彼得·特恩博通过研究表明，这些细菌中有让药物失活的菌株和中性菌株，二者之间只有两个基因不同。 他认为，医生可能可以根据这些基因的存在与否来指导治疗。如果它们不存在于病人的微生物组内，那么就可以用地高辛；如果存在，那么患者就需要摄取大量蛋白质，因为蛋白质似乎可以阻止让药物失效的基因启动。

除了这种药物，微生物菌群还会影响许多其他药物发挥作用。 易普利姆玛（Ipilimumab）是目前最热门的一种新型癌症药物，它通过刺激免疫系统攻击肿瘤来发挥作用，但只有存在肠道微生物时才能发挥作用。用于治疗类风湿性关节炎和炎性肠症的柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine），需要肠道微生物将其转化到活性状态才能发挥作用。伊立替康（Irinotecan）用于治疗结肠癌，但一些细菌会加强它的毒性，造成严重的副作用。即使人们目前最熟悉的扑热息痛（有效化学成分是对乙酰氨基酚，acetaminophen），用在不同人身上的效果也不同，因为人们各自携带的微生物不同。我们一次又一次地看到，微生物组的不同会显著改变药物的有效性，哪怕是由单一、性质分明、无生命的化学品构成的药物，也是遇到如此的状况。益生菌或采取粪便移植等治疗手段中包含了极其复杂、人类尚未了解清楚，且自身不断发展变化的多种有机体。试想象，摄入这些有机体后，我们的体内会发生什么变化呢？这些都是“活”的药物。它们成功或失败的概率取决于患者现有的微生物组，而微生物组本身会随着年龄、地理位置、饮食、性别、基因而变化，另外还有很多其他我们仍未理解的因素。我们已经在苍蝇、鱼和小鼠的研究中观察到不同情境下的不同效应，同样的事不会发生在人类身上？这种想法并不明智。

既然如此，那我们需要的应该是个性化的输入，不能指望相同的益生菌菌株或供体粪便能够治疗各种疾病。更好的方法，是根据每个个体生态系统中的缺陷、免疫系统的怪癖或遗传易感的疾病而定制益生菌。

医生需要同时治疗患者和他们的微生物。炎性肠症患者若服用抗炎药，其体内的微生物组可能只会把人体送回同样的炎症状态；若是选择益生菌或粪便移植，那么新的微生物可能无法在发炎的肠子里落脚。如果吃下一种高纤维的益生元饮食，那么首先面临的局面是缺乏消化纤维的微生物，症状可能会更糟。零星的解决方案不起作用，就像人们不会只通过引入适当的动物或植物来修复受损的珊瑚礁或裸露的草地：可能还需要移除入侵物种或控制营养物质的流入。我们的身体也是如此。必须针对整个生态系统——宿主微生物、营养素，一切的一切，多管齐下。

正确的做法应该是这样：如果患者的胆固醇水平偏高，医生可能会开他汀类（statins）药物，阻断参与创造胆固醇的酶。但斯坦利·哈森（Stanley Hasen）的研究已经表明，操纵肠道细菌也能解决问题。其中一些细菌会把胆碱和肉碱等营养物质转化为一种名为 TMAO 的化学物质，减缓胆固醇的分解。 随着 TMAO 水平上升，脂肪会在我们的动脉中沉积，导致动脉粥样硬化（动脉壁硬化）和其他心脏问题。哈森的团队最近发现了一种化学物质，可以阻止细菌制造 TMAO，从而阻断后续发展，而且这一切都不会伤害肠道细菌本身。也许这种化学品或类似的物质能与他汀类药物共存在药箱中：两种药物相互补充，一种针对共生体中的人类身体，另一种则处理微生物部分。

这只是微生物组医学全部潜力的冰山一角。试想象10年、20年，甚至30年后的未来。你为焦虑所困扰而去看医生，她给你开了一种细菌，这种细菌已经被证明会影响神经系统，抑制焦虑。你的胆固醇含量略高，所以她又添加了另一种微生物，制造分泌降胆固醇的化学物质。你肠道中的次级胆汁酸水平异常低下，因此容易感染艰难梭菌——最好能增加一些可以产生这些酸的菌株。你的尿液中含有某种分子，表示你体内有炎症，而且因为你本来就有炎性肠症的遗传倾向，所以她又给你开了一种释放抗炎分子的微生物。医生选择这些微生物物种，不仅仅是因为它们“能做什么”，还因为她预测到，这些微生物会很好地与你的免疫系统，以及现有的微生物组相互作用。她还添加了其他一些能起到支持作用的细菌配方，辅助核心治疗，另外还给出了饮食计划建议，从而帮助你有效地滋养微生物。最后，你带着一颗定制好的益生菌丸满意地离开。这是一种旨在改善体内旧有微生物生态系统的治疗方式，不仅如此，你还将独有一套特定的系统。正如微生物学家帕特里斯·卡尼（Patrice Cani）告诉我的：“未来的微生物疗法就相当于从菜单上点菜。”

而真的进入点菜式的未来之后，我们也许会不满足于为某种功能挑选合适的细菌。一些科学家正在努力挑选合适的基因，并把它们组合成人造细菌。他们不仅仅局限于使用具有某种特定能力的微生物，而是会改造它们，赋予其全新的能力。

2014年，来自哈佛医学院的帕梅拉·西尔弗（Pamela Silver）为最典型的微生物大肠杆菌装上了一个基因“开关”，让它可以感应到一种名为四环素的抗生素。 药物存在时，“开关”打开；如果条件合适，它会激活一种基因，让细菌变蓝。西尔弗把这些经过加工的细菌喂给实验室的小鼠，这样她就可以收集它们的粪便，培育其中的微生物，查看它们的颜色，分辨小鼠是否服用了一定剂量的四环素。她成功地把大肠杆菌变成了一个微型的报道者，可以感觉、记住，并报告肠道内的情况。

我们需要这样的报道者，因为肠道对我们来说仍然是一个神秘的“黑盒”。这是一个长约71厘米的器官，最常见的研究方法是分析最后从里面拉出来的东西。这有点像在河口处安一张滤网，试图靠它标识一条河的状况。结肠镜检查能提供更详细的画面，但它们会入侵肠道生态。所以，与其把肠镜从末端推入，为什么不像输送西尔弗的大肠杆菌一般，从肠道内把细菌送到末端？这些细菌出现后，它们在游经肠道的旅程中碰上什么都可以填充其中。先不论上文提到的四环素：它只是用来论证原理的可行性的。西尔弗希望改装微生物，以此来监测毒素、药物、病原体，或者反映疾病早期发展阶段的指示性化学物。

她的最终愿景是设计出可以检测身体问题，并对其加以修复的细菌。想象一种大肠杆菌菌株，它能够感应沙门氏菌产生的信号分子，并马上做出反应，释放特定的抗生素杀死这些微生物。在这种状况下，它不仅是一名报道者，还是一位护林员。它可以防止食物中毒：平日在肠道中巡逻，没有发现威胁就保持惰性，出现沙门氏菌就马上开始行动。你可以把它用在贫穷国家的儿童身上，因为这些孩子往往面临腹泻等疾病的风险；或者用于流行病传播的地区，提供给该地区的海外驻军。

另一些科学家也正在建立自己的微生物迷你兵团。马修·吴克·张（Matthew Wook Chang）改装了大肠杆菌，用来寻找和破坏绿脓杆菌（ Pseudomonas aeruginosa ）。这种细菌是机会主义者，面对免疫系统薄弱的人，它们会乘虚而入。经过改装的大肠杆菌能觉察到“猎物”的出现，然后游向它们，释放两种武器：一种能把绿脓杆菌菌群打散的酶，另一种是专门攻击脆弱菌群片段的抗生素。麻省理工学院的吉姆·柯林斯（Jim Collins）也改装了类似的肠道细菌，用以消灭病原体。这种微生物的猎杀对象是引发痢疾的志贺氏菌（ Shigella ），以及导致霍乱的霍乱弧菌。

西尔弗、张和柯林斯是合成生物学的实践者。这是一门年轻的学科，旨在把工程师的思维应用于肉体和细胞的世界。他们的行话冷静又超然：基因被视为“某部分”或“砖块”，可以组装成“模块”或“电路”。他们充满活力，且富有创造性：科学作家亚当·卢瑟福（Adam Rutherford）把他们比作20世纪70年代的嘻哈 DJ，通过混编已有的音乐和节奏，制造出令人惊异的音乐，开创了一场新的音乐运动； 合成生物学家则凭借重新混合基因，正在创造新一代益生菌。

“把这些原理应用于细菌可以带来更多灵活可能。”纤维领域的专家贾斯廷·松嫩堡说道。天然存在的细菌可能很擅长发酵纤维、与免疫系统交流或制造神经递质等，但它不太可能在所有方面都表现卓越。要找到任何一个理想的特点，科学家必须筛选到新的微生物。或者，他们可以简单地把想要应用的“电路”加载到某个微生物中，形成一个新的合成微生物。松嫩堡说：“我们希望未来可以有一份零件清单，整个系统都将变得即插即用，效果也可预见。”

合成生物学家并不局限于让微生物跟踪病原体。他们也可以训练这些合成微生物，让它们消灭癌细胞，或把毒素转化为药物。还有一些研究人员试图增强我们自身微生物组的天然能力，制造控制其他微生物的抗生素，或制造抑制慢性炎症的免疫分子，抑或是产生影响我们心情的神经递质、影响食欲的信号分子等。如果这听起来像是在干预自然，那么你要知道，这上面提到的所有事我们都做过，而且都是通过更猛烈的方式，比如服用阿司匹林或百优解。当我们这样做时，一定剂量的药物会一下子涌入我们的身体。相较之下，合成生物学家可以制造一种细菌，使相同的药物在出现问题的具体位置上施加适当剂量的药物。他们可以以毫米、毫升的精度用这些微生物进行治疗。

至少在理论上是可行的。“在办公室的白板上设计出能正常工作的电路很容易，”柯林斯说道，“但生物学非常混乱、复杂，着手开展一项工程并不像看起来那么容易。面对宿主充满压力的体内环境，要想让‘电路’根据你所设想的发挥作用，非常有挑战。”例如，激活一个基因需要能量，因此，装载复杂“电路”的合成细菌可能无法和天然的细菌竞争，因为后者拥有更轻便的基因组。

一个让合成细菌更有竞争力的解决方案，也是松嫩堡倾向于选择的方案，是把合成基因“电路”装入像 B-theta 这样常见的肠道细菌中，而不是我们更熟悉的大肠杆菌。后者更容易操作，但它们并不擅长在肠道内定植；相反，B-theta 能够精确地适应肠道环境，在肠道中的数量也非常可观。 什么样的候选菌能够担任人类生态系统的“护林员”工作？吉姆·柯林斯对此更加谨慎。鉴于我们对微生物组的了解还十分有限，他对改造微生物的前景感到不安，毕竟这些微生物可能在我们的身体中永久定植。这就是为什么他专注于设计“自杀开关”：如果微生物出现错误或离开宿主，这些开关能让它们自毁。（如何隔离细菌也是个大问题，毕竟每次冲厕所时，这些细菌都可能进入周围环境。）西尔弗也正在努力制定安全措施。她希望通过调整合成微生物的基因而建起一道生物“防火墙”，阻止它们与自然形成的同类水平交换 DNA（普通的细菌容易发生交换）。她还想创建合成微生物菌群。例如，一个有五种微生物的菌群，它们彼此相互依赖，如果其中任何一种死亡，其他微生物也会随之死去。

这些特征是否符合监管机构的要求或满足消费者的需求，目前尚不清楚。 转基因总是充满争议，而益生菌和粪便移植教会我们，全世界都不知道如何应对这种“活药”带来的趋势。合成生物学只会加剧这种紧张关系。然而值得注意的是，这些经过改造的细菌都不是真正意义上的“合成”生物体。它们拥有非凡的技能、含有新的基因组合，但从本质上而言仍然是大肠杆菌、B-theta，以及其他一些熟面孔——这些微生物已经和人类共存了数百万年。它们还是我们的共生老伙伴，只是加入了一点现代元素。

更让人惊讶的是创造一种全新共生关系的想法，即把从来没有相遇过的动物和微生物联合在一起。有一个研究团队花了二十多年时间一直在做这件事。而他们的成果，已经嗡嗡地飞在澳大利亚东部的上空。

2011年1月4日清晨，空气微凉。在澳大利亚凯恩斯的郊区，斯科特·奥尼尔（Scott O’Neil）正向一间黄色的平房走去。 他戴着运动眼镜，留着山羊胡，穿着牛仔裤和一件白衬衫，胸前的口袋上印着“消除登革热”的字样。这既是奥尼尔创建的组织的名称，也是他的目标：在凯恩斯，在整个澳大利亚乃至全世界，消除登革热。达成这一壮举的工具就在他手里拿着的小塑料杯里。他拿着小塑料杯向平房走去，穿过一排篱笆，路过一个种着鲜花的露台，在一棵巨大的棕榈树前停下。他的步调有些不自然，但并不机械。这是一个重要的时刻，大约有20个人在观看、拍摄，彼此开着玩笑。奥尼尔停下来，抬起头。“准备好了吗？”他问道。人群开始欢呼，他们等待这一刻已经很久。奥尼尔打开杯盖，几十只蚊子从里面飞出来，飞进清晨的空气里。“飞吧，宝贝们，飞吧！”其中一个旁观者念道。

这些黑白色的蚊子是埃及伊蚊，能够传播并引发登革热。每年有多达4亿人因为被它叮咬而感染登革热。奥尼尔没有得过登革热，但他看过其他人饱受这种疾病的折磨，深知这种疾病带来的发烧、头痛、皮疹、严重的关节和肌肉疼痛，也知道目前没有针对这种疾病的疫苗或有效的治疗手段。控制登革热的唯一有效的方法是预防。我们可以用杀虫剂杀死埃及伊蚊，也可以使用驱虫剂或蚊帐阻止它们叮咬。我们可以清除蚊子繁殖的死水地带。但是，尽管采用了这些策略，登革热仍很常见，感染人数越来越多。我们需要新的解决方案——奥尼尔正好有一个。他的计划听起来很反常规，即通过释放更多携带登革热病毒的埃及伊蚊来阻止疾病传播。但他的蚊子不同于相关的野生同类，其体内已经植入了一种我们非常熟悉的细菌：沃尔巴克氏体。

奥尼尔发现，沃尔巴克氏体能够阻止埃及伊蚊携带登革热病毒，把它们从传播载体转变成死胡同。当然，不可能收集每一只野生蚊子给它们注入共生体，奥尼尔也不必这么做。他只需释放几只携带沃尔巴克氏体的昆虫到野外，然后静静等待。请记住，这种细菌是操纵大师，可以借助许多技巧在昆虫中传播。最常见的是细胞质不亲和性（cytoplasmic incompatibility），与未感染的同类相比，受感染的雌性能把微生物传递给下一代，其产下的卵更容易存活。这一优势意味着沃尔巴克氏体可以迅速在一个地区蔓延，而它的传播即意味着消灭登革热。奥尼尔计划在野外释放足够数量的携带沃尔巴克氏体的蚊子，创造一个完全抗登革热的种群。他在凯恩斯释放的是第一批。这一批蚊子凝聚了奥尼尔几十年的艰辛付出，还有无数次令人扼腕的挫败。“仿佛投入了我的整个人生。”奥尼尔说道。

自20世纪80年代起，奥尼尔就立志把沃尔巴克氏体变成抗击登革热的战士，期间走了不少弯路，也走进过很多死胡同，浪费了好多年时光。直到1997年，他的研究才开始显露成果。那时候他刚好了解到一种能够感染果蝇、毒性惊人的沃尔巴克氏体菌株。这种以“爆米花”（Popcorn）之名而为众人所熟知的菌株，可以在昆虫成虫的肌肉、眼睛和大脑中疯狂繁殖，最后充满整个神经元，让它们变得像一个充满了爆米花的袋子（也是其名字的由来）。果蝇的感染情况非常严重，甚至会减半寿命。“对我来说，这是一个灵感迸发的时刻。”奥尼尔说道。他知道，登革热病毒在蚊子体内繁殖需要时间，而到达涎腺则会更久；只有到了那里，它才有机会转移到新的宿主上。这意味着，只有老蚊子才能传播登革热。如果奥尼尔可以使昆虫的寿命减半，那么也就有机会令它们在传播病毒之前死亡。他需要做的，便是把“爆米花”菌株植入伊蚊。

沃尔巴克氏体会感染许多蚊子。请记住，它最初就是在一只库蚊中被发现的，直到那一刻，人们才意识到它无处不在。但不幸的是，它尚未触及给人类造成最大疾痛的两个种群：携带疟疾病毒的疟蚊（Anopheles），以及传播基孔肯雅热（Chikungunya）、黄热病和登革热的埃及伊蚊。奥尼尔准备“牵线搭桥”，从零开始创造新的共生关系。他不能只给成虫注入沃尔巴克氏体，还需要给卵注射，等蚊子孵化后，使其每一部分都携带这种微生物。他和他的团队透过显微镜，十分小心地尝试用带有沃尔巴克氏体的针头轻轻地刺穿蚊卵。许多年来，他们试了几十万次，却从来没有成功。“我葬送了这些学生的职业前途，自己也十分沮丧，甚至准备离开，”奥尼尔说道，“但我还是有点不见黄河心不死。2004年，实验室来了一个特别聪明的学生，我无法说服自己不去试试。我把这个老项目交给他，他非常辛苦地不断尝试。他名叫康纳·麦克马尼曼（Conor McMeniman），是我最棒的学生之一。他成功了。”康纳试了好几千次，终于在2006年让沃尔巴克氏体稳定地感染了蚊子，孵出了一只一出生就携带沃尔巴克氏体的伊蚊。在本书中，我们已经见证了动物和微生物之间长达几百万年的联盟。而在这个故事里，在我写作本书的时候，这个年轻的联盟才不过十岁。

但是这一切实现后，该研究团队发现了他们计划中的致命缺陷：“爆米花”菌株毒性太强。除了过早地杀死了未成熟的雌性，还减少了它们产卵的数量和卵本身的活力，从而破坏了细菌进入下一代蚊子的机会。数据模拟显示，如果把它们放到野外，根本无法传播。 这是个可怕的坏消息。

奥尼尔很快意识到，以上这些问题都不重要。2008年，两组独立的研究人员分别发现，沃尔巴克氏体可以令果蝇对引发登革热、黄热病、西尼罗河热病和其他疾病的病毒产生抗性。奥尼尔了解到这点后，立即要求团队给感染沃尔巴克氏体的蚊子喂食含有登革热病毒的血液。病毒彻底无法奏效。即使直接把病毒注入昆虫体内，沃尔巴克氏体也能阻止其复制。这改变了一切。不再需要沃尔巴克氏体来缩短蚊子的寿命，只要它存在，就足以防止登革热传播！更值得庆幸的是，团队不再需要“爆米花”菌株，因为其他毒性较弱的菌株也具有类似的抗性，并且更容易扩散。“碰了数十年壁，我们突然意识到，我们根本不用碰这些壁。”奥尼尔自嘲道。

这个团队改用了另一种名为 wMel 的菌株。根据记录，它可以通过野生昆虫种群传播，但是比“爆米花”更温和，所以作为昆虫伴侣，不像前者那样会折损昆虫的寿命，也不会破坏大脑或阻止产卵。它能有效地传播吗？为了确认这一点，奥尼尔的团队建造了两个供昆虫使用的鸟舍，在巨大的步入式笼子里装满蚊子。他们每放入一只未受感染的蚊子，就会配以两只携带 wMel 菌株的蚊子。他们还搭了一个临时的门廊，挂上一堆吸满汗水的健身房毛巾，吸引蚊子在下面聚集。每天，他们会送几个人去里面待上15分钟，喂养这些被感染了沃尔巴克氏体的蚊子。每隔几天，该团队会从笼子里收集蚊卵，检查它们是否感染了沃尔巴克氏体。他们发现，三个月内，每只蚊子的幼虫都感染了这种 wMel 菌株。 一切的一切都表明，他们的宏大理想是可行的。所有的迹象都在召唤他们：行动吧。

所以，他们真的照做了。2006年（彼时距离真正携带沃尔巴克氏体的蚊子诞生还有很长一段时间），他们就开始与凯恩斯两个郊区，约克斯诺波（Yorkeys Knob）和戈登维尔（Gordonvale）的居民讨论他们的计划。 ^[4] 他们会说：你好，我们有一个消除登革热的计划。是的，我们知道，别人总让你们杀死蚊子，因为蚊子让你生病，但是现在，如果你们允许我们释放更多的蚊子，我们定会感激不尽。不，它们不是转基因蚊子，但我们为它们装载了一个微生物，能传播得特别快。此外，埃及伊蚊不会迁徙太远，所以为了这个计划，我们不得不释放很多蚊子，包括在你们屋内释放。是的，它们可能会咬你。不，之前没人这样做过。你同意吗？

令人惊讶的是，两个小区的居民很支持这项工作。两年来，消除登革热团队在市政厅和当地的酒吧组织了焦点小组，开展了不少谈话；他们还用一间店面开了家临时诊所，人们可以在那里问询。他们也走街串巷，敲开了不少大门。“推进这个项目需要人们给予很大的信任，我们得到了人们的信任，但这一切都不是一蹴而就的，”奥尼尔说，“我们十分愿意倾听他人的想法，也十分注重倾听的方式。当人们有所顾虑时，我们设法解决这些顾虑。我们甚至做了实验。”例如，实验表明，沃尔巴克氏体不能感染鱼类、蜘蛛和其他捕食蚊子的动物，人类也不会因为遭到蚊子叮咬而感染沃尔巴克氏体。慢慢地，连怀疑论者都成了他们的支持者。“当地有个志愿者团体总在发生洪水和飓风时动员人们帮助需要帮助的社区。他们找到我们，询问是否可以代表我们上门说服居民参与，请他们允许我们在他们的房子里释放蚊子，”奥尼尔说，“这对我来说是个真正的转折点。”截至2011年他们准备好释放蚊子时，该项目已经得到了87%的居民支持。

1月的一个早晨，奥尼尔郑重地揭开装有蚊子的杯子。“那个时候，我们都有点晕头转向，”奥尼尔回忆说，“我们努力了几十年。那些曾经陪伴我们走了很长时间的人们几乎都聚在那里，只为见证这历史性的一刻。”团队成员走过一条条街道，每隔四幢房子就释放几十只蚊子。两个月内，他们释放了大约30万只蚊子，其间只有一次为躲避飓风而暂停过。每两个星期，他们会用一张诱捕蚊子的网从郊区捕获一些蚊子，并进行沃尔巴克氏体的测试。奥尼尔表示：“实际结果比预期的更好。”到了5月，沃尔巴克氏体已经感染了戈登维尔80%的蚊子，在约克斯诺波的感染比例则达到了鼓舞人心的90%。 短短四个月内，抗登革热的蚊子几乎完全取代了原生蚊子。这是历史上第一次，科学家通过改变野生昆虫种群阻止了它们传播人类疾病。共生促成了这一切。

话说回来，奥尼尔的组织并不叫“改造蚊子”，而是“消灭登革热”。他们达成目标了吗？自2011年以来，这两个郊区的确已经没有报告过任何新的病例。这样的现状鼓舞人心，只是还不能太早下定论。这两个小区都不是登革热的热点地区，整个澳大利亚都不是。只有当这些蚊子能在登革热最猖獗的国家有效控制疫情时，奥尼尔才能宣布这项计划获得成功。这也是为什么他正在把研究工作推广到巴西、哥伦比亚、印度尼西亚和越南。 2004年建立“消灭登革热”时，该团队的全部成员只有奥尼尔和他的实验室同事，现在已经是一支由科学家和卫生工作者组成的国际队伍。

回到澳大利亚，该团队开始在北部城市汤斯维尔（Townsville）散播这种蚊子。这里大约有20万居民，但他们没法敲开每一扇门一一推广讲解。所以，他们转向了媒体报道、大型公共活动和公民科学活动，让当地人甚至小学生能够利用空余时间担任志愿者。释放成年蚊子十分麻烦，该团队采取的做法是把装有蚊卵、水和食物的容器带到人们家中，让蚊子在花园里长大。奥尼尔说：“我们的最终目标是去到热带大城市。”

每到一个新的地方，他们都要面临不同的新挑战。例如，如果一个城市毫无节制地使用杀虫剂，当地的蚊子可能已经产生了部分抗性。那么，把“单纯”的澳大利亚蚊子释放到这样的环境中毫无意义：在传播共生体之前，它们可能早已死去。因此，注入沃尔巴克氏体的蚊子至少要和当地的蚊子一样耐药。交叉育种可以帮助解决这个问题。在“消灭登革热”的印度尼西亚分部，科学家用当地的蚊子和携带沃尔巴克氏体的蚊子一起繁育了好几代，让释放的蚊子尽可能地接近本地的蚊子。这有助于它们更成功地交配。“每个地方都独一无二，”奥尼尔说道，“但是我们看到，沃尔巴克氏体在每一种环境中的效果都很好。一切都表明，这种方法可以推广到全球。不消两三年时间，我们应该可以掌握证明其效力的良好证据；在10到15年内，我们应该能看到登革热中患病率的显著下降。”

怀疑论者认为，演化会针对每一项措施产生一计对策，有矛必有盾。登革热病毒最终会发展出对沃尔巴克氏体的抗性，并开始再次感染蚊子。〔就像英国科学家莱斯利·奥格尔（Leslie Orgel）曾说过的：“演化比你更聪明。”〕但是，“消除登革热”团队的长期成员伊丽莎白·麦格劳（Elizabeth McGraw）却很乐观。她的团队已经发现，沃尔巴克氏体会用以下几种方式保护自己免受病毒感染：它能强化蚊子的免疫系统，以及抢占诸如脂肪酸、胆固醇等营养物质。登革热病毒需要这些营养物质才能繁殖。 “配备的机制越多，受到的阻力就越小，”她说道，“对于演化生物学家来说，这着实令人振奋。”

奥尼尔和麦格劳还认为，抗药性的幽灵至今依然困扰着所有可能应用到现实中的疾控措施，比如杀虫剂和疫苗。不同于这些解决方案，沃尔巴克氏体是活体，可以灵活地适应任何病毒的演变。它也很安全，投入收益比高。杀虫剂本身有毒，并且必须连续喷洒；而携带沃尔巴克氏体的蚊子没有副作用，释放后可以靠自己维持生命。“一旦开始，便会持续，”奥尼尔说，“我们试图把每个人头的成本摊薄到两三美元。”

奥尼尔惊叹于沃尔巴克氏体的研究已经发展到了如此高度。“我们是一个单纯研究共生关系的实验室，”他说道，“这是一个基础科学领域，但也会产出非常优质且能投入实际应用的成果。”除了阻止登革热病毒，沃尔巴克氏体还能阻止蚊子携带基孔肯雅病毒、寨卡病毒或引起疟疾的疟原虫寄生虫（现在，一个中美科学家团队已经成功地把这种微生物与传播疟疾的疟蚊组合在了一起）。 还有更多研究人员试图使用沃尔巴克氏体控制虫害，例如传播睡眠病的臭虫和让人辗转难眠的舌蝇。“这只是整个新型思维方式中的一部分：关于生物的微生物生态学，以及它如何与我们的疾病相关。”奥尼尔解释道。

1916年，也就是本书诞生的大约一百年前，大胆超前的俄罗斯科学家梅奇尼科夫逝世。在此之前，他已经喝了几十年含有微生物的酸奶。他可曾想到，自己开创的方法有一天会成就一个价值数十亿美元的产业，即使其真实效用不断遭到怀疑，但不妨碍它们旗下的产品占领世界各地的超市货架。1923年，美国微生物学家亚瑟·艾萨克·肯德尔出版了最新的细菌学教科书，他在书中预测：“人们将使用人类肠道里的细菌治疗肠道疾病。”他可曾预见，现在人们会组织冻结人体的排泄物，送往医院，再移植到病人身上？1928年，英国细菌学家弗雷德里克·格里菲斯（Frederick Griffith）表明，细菌可以从同类身上获得遗传特征，通过一个后来被证明是 DNA 的因子来改变自己。他可曾预见，科学家如今能够如此精确、常规地调整微生物的遗传物质，改造细菌，把它们用于狩猎和毁灭另一些微生物？1936年，昆虫学家马歇尔·赫蒂希决定用他的朋友希米恩·伯特·沃尔巴克命名一个不起眼的小细菌，那时距离在波士顿的蚊子体内发现这种微生物已经过去12年。他们可曾想过，沃尔巴克氏体会成为这个星球上最成功的细菌之一？或者说，他们是否想过会有那么多科学家研究它，组织关于它的双年学会，分享关于它们的研究成果？又可曾想过它可能是防治河盲症的关键，那是一种每年折磨致残1.5亿人的疾病？抑或是，科学家有一天会把细菌植入蚊子，在全球范围内控制登革热和其他疾病？

当然没有。对大多数人而言，微生物隐藏在视线之外，只有通过它们造成的疾病才能感知它们的存在。即使当列文虎克在350年前第一次见到它们时，对人类而言，这些微生物也不过是闲荡的无名之辈。当它们终于上升到重要地位时，它们又先被视为恶棍，人们根本不想接受甚至拥抱它们的存在，只想着根除它们。即使有科学家注意到人类肠道中集群或嵌在昆虫细胞内的细菌，这些发现也遭到了质疑和反驳。直到最近，它们才从被忽视的生物学边缘转移到聚光灯下。直到最近，我们才更了解微生物世界，才开始尝试操纵它。我们的尝试刚刚起步，前景未卜；我们有时难免过于自信，但这项事业的确潜力无穷。从列文虎克第一次想到研究池塘里的水，从而改善我们的生活——直到现在，我们才终于开始应用所学到的关于微生物的一切知识。

[1] Katan，2012； Nature ，2013；Reid，2011。

[2] 雷蒙德·琼斯和互养菌的故事：Aung，2007；CSIROpedia； New York Times ，1985；琼斯实施了第一例瘤胃移植实验：Jones and Megarrity，1986；穷氏互养菌的描述和命名：Allison et al.，1992。

[3] RePOOPulate 是“使……重新住入”的意思，poo 是粪便的意思。——译者注

[4] 奥尼尔知道，科学家忽视当地社区会造成什么后果。1969年，世界卫生组织的科学家前往印度，尝试各种灭蚊的新技术，包括遗传修饰、射线照射和植入沃尔巴克氏体，以控制蚊子的种群数量（ Nature ，1975）。这个项目是秘密进行的，人们对此逐渐开始产生怀疑。报纸开始指责那些科学家，因为其中一些是美国人，他们认为这些科学家以印度为实验对象，因为这些技术对美国本土而言太过危险，甚至还有人推测他们在研发生化武器。研究团队最终选择完全不回应。“这是一场公关噩梦，”奥尼尔说道，“他们被印度踢了出去，而这些争议使得转基因蚊子变成了长达20年的禁忌话题。”奥尼尔想避免犯下同样的错误。 PNzME96t7wlG1HsRd3RJRgkD64Rxw/Efb7NL6O6/XPZCPiPIymIwQBe0DDWVLnxT