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清朝之初，冲龄即位的皇帝们若要真正羽翼丰满，就得迅速成熟长大。顺治趁着多尔衮突然辞世而亲掌皇权时，只有十三岁。顺治之子康熙在第一次罢黜鳌拜时，也只有十三岁。1669年，康熙在太皇太后与一群满洲侍卫的帮助下，以跋扈与欺君罪名将鳌拜治罪下狱，当时康熙十五岁。鳌拜不久便死于狱中，康熙自此亲理朝政一直到1722年，成为中国历代最受推崇的统治者之一。
年轻的皇帝主政之后，问题纷来沓至，其中最重要的就是如何在满人治理之下一统中国。虽然吴三桂于1662年已敉平南明在西南的势力，但是该地区并未被彻底整合到北京的官僚架构中。对北京而言，西南各省地处偏远，位处亚热带山区，骑兵作战不易；当地边境数以百计的非汉人少数民族又为了保护家园而负隅抵抗；再者，朝廷在此也没有忠贞可靠的管理者。这诸多因素致使顺治与鳌拜不愿进一步把满洲军队投入此区域，反而将中国的西南与南方委由1650年代率军平定此地的三位汉将治理。
这三位将领之中，尚可喜与耿继茂均系1633年归顺清朝的“汉军”，是清朝问鼎中原的同盟。尚、耿二人分别向清廷输诚，特别是在1650年，他们从明朝拥护者的手中夺回广州，并屠戮了城内守军。第三位将领是吴三桂。尚、耿、吴三人都受封为王，其子嗣皆蒙朝廷优宠，纳娶满洲贵族之女为妻。他们三人治下的领地犹如独立王国，被称为“三藩”。吴三桂据云贵两省以及湖南和四川的部分地区；尚可喜坐镇广州，下辖广东全境与部分广西；耿继茂以福州为根据地，统理福建。
三藩实际统治的面积约相当于西班牙加上法国，或是美国南部从佐治亚州到得克萨斯的各州总和。在三藩领地内，虽然名义上有朝廷派任的各级行政官僚，不过实际上，举凡军务、民政、兴办科举及与土著之间的关系往来、征收税赋等权力，却完全掌握在三藩手中。三藩王不仅保有地方税收，独占互市贸易的利润，还不时向朝廷索求巨额的财政补助，以换取他们对清廷继续效忠。到1660年代，三藩王每年接受朝廷的财政补助已超过一千万盎司的白银。
很快，一些迹象显示出三藩明显将爵位视为世袭的。1671年，尚可喜身患重症，便把广东的军务指挥权移交给儿子尚之信。同年，耿继茂过世，其子耿精忠接管福建。虽然现有的史料片段零碎，不过还是可以窥知，康熙皇帝亲政之初便开始思索如何处理三藩的问题，而他身旁的满汉群臣，对于这一问题却莫衷一是。康熙不像群臣那样过于谨慎，为了国家长治久安，他不惧以兵戎相见。所以，当已届垂暮之年且久病缠身的尚可喜奏请告老归返辽东故里时，康熙见机不可失，便欣然同意其请求。吴三桂与耿精忠亦上书提出类似撤藩请求时，康熙同表首肯。其实，上书请求只不过是用来试探康熙对于藩镇存废的观感，一俟康熙表态，双方的公开决裂就势所难免了。
尽管康熙的若干重臣试图劝诫吴三桂和平撤出根据地，吴还是于1673年12月抛弃对清朝的效忠，起兵叛变，建国号“周”，并率大批的兵力深入湖南。耿精忠于1674年举兵叛清，在巩固了对福建的控制之后，派兵进入浙江。尚之信软禁其父（尚可喜不改对清廷的效忠），于1676年加入反叛的行列，在广东部署重兵后，挥师北上江西。
三藩之乱让南方和西南方汉人的忠心所向遭到了痛苦考验。17世纪四五十年代的战乱幸存者，已经与清政权相安无事，现在他们却必须选择是继续效忠清廷，还是寄望于吴三桂的“周”政权。吴三桂下令恢复明代旧俗，剪辫蓄发，想借此撩逗起汉人的民族意识。吴三桂还对谁应为周朝开国之君留出余地，暗示假若能够寻访到朱明后裔，即拥立他登基。再者，“周”这个国号本身就容易让人想起中国最受人推崇的早期朝代之一—周朝，这个在公元前一千年统治过华北的王朝，在儒家经典中深受推崇。吴三桂上书康熙，倘若康熙能撤离华夏，在满洲与朝鲜建立王朝，便可被赦免一死。可想而知，康熙拒绝了吴三桂，为了泄愤，还把在北京当人质的吴三桂之子吴应熊处死了。
吴三桂的军队兵强马壮，又坐拥庞大的行政与经济资源，比起先前南明的福王、桂王，吴三桂及其拥护者更有胜算。更何况，整个南方与西部，忠于清朝政权的汉人已被包围，人数也居于劣势；虽有不少人不愿向三藩称臣—有的逃入山区，有的装病，还有人自残手足—但多数除屈从外别无选择。此番结果是三藩之乱几乎瓦解了清朝政权。至少表面看起来，满人可能会失去掉长江以南地区的控制权，王朝必然将永久分裂。
不过随着下列五大因素的发展，中国依然维持一统（这对后来世界历史的发展，亦具有同等重要的意义）：第一，1674年吴三桂起兵叛清时，对于是否跨越湖南挥师北上举棋不定、踌躇不决；第二，康熙虽然年少，却有能力团结朝中各大势力以资后盾，擘画长期作战方针与防守战略；第三，许多满洲武将—其中一些还很年轻，未经战火洗礼—带头反击吴三桂，表现英勇顽强（康熙本人并未御驾亲征）；第四，三藩王无力协调作战，而各自又都无法持续发动攻势打击清军；第五，三藩无法号召明室的拥护者，因为他们对三藩昔日曾积极与满人合作之事了然于胸。
况且，三藩本身的品行也无法扮演好匡复明室的新角色。吴三桂越来越沉溺于奢华生活，追求显赫地位；尚之信比起先前的反贼张献忠更加暴虐无道，甚至曾纵猎犬噬人；耿精忠则生性软弱无能，于1676年单方面向清朝俯首称臣，葬送了三藩协同行动的可能性。翌年，尚之信也向清朝乞降，这显然与吴三桂坚持向尚之信视为私人势力范围的广东派任官员有关。
最终，吴三桂在1678年称帝，但此一举动为时已晚，不具意义了。同年稍晚，吴三桂死于痢疾，结束了六十六载的风风雨雨。吴三桂的孙子以吴的名义继续作战三年，被清朝将领围困在云南省府昆明后自尽。尽管康熙接受了耿、尚二人的投降，并恢复了其藩王的头衔，但二人连同吴三桂的追随者，还是一起被处决了。康熙不敢让这类人继续活在世上。
1681年，三藩之乱敉平，曾经力主对三藩采取“强硬”路线的大臣成为康熙的近臣：虽然康熙君臣差点葬送大清基业，但他们最后的获胜意味着中国从此会更为强盛。对于支持叛乱的重臣要员，康熙毫不留情，但下令宽宥战争中身不由己的俘虏。诚如康熙所言，他们不过显露出“一时贪生畏死之恒情，若大兵所至，概行诛戮，非朕救民水火之意。百姓无由自新”。皇帝同样宽待了在战乱中遭“贼”（康熙通常称之为“贼”）掳获的妇孺：“但贼营妇女，多系掳掠胁从。破贼之后，凡所掳难民子女，许民间认领。不得一概妄收。” 1
随着藩王尽诛，三藩树倒猢狲散。新任的总督与巡抚—多数为绿旗营汉军—被分派到叛乱的各省就职，牢固地将之整合进康熙治下。这些地区的赋税开始再度流进北京，随着财政大权的收回，南方与西南的科举考试亦归由朝廷举办，人才也慢慢回流到中央。不过饱受兵燹之灾的生活却很难在短时间内恢复旧貌。三藩乱后的整个康熙年间，湖南、云南、广西、贵州等地全部徘徊于中国的主流生活之外，而康熙本人的疑虑感依然长驻心头。只有少数出身上述省份者被授予高官厚爵。康熙本人虽爱游幸，但足迹也不逾江南。康熙口中的“南方”是当时长江三角洲繁华富庶的南京与苏州，言下之意就是，真正的南方与西部省份并不在他巡幸的范围之内。康熙在此后人生中，时常回味三藩之乱带给他的震撼，并对那些因他决定让三藩“告老还乡”而殒命的百姓深感愧疚。不过，对这个决定本身，康熙却从未后悔。