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在满洲铁骑与李自成部队的东西夹击之下，吴三桂进退维谷。他的唯一生机是与对手中的一方结盟。赞成与李自成结盟的一方给出的理由是李自成是汉人，看起来得到了天下百姓的拥戴，而且承诺清除明朝滥权的积弊，况且吴三桂的父亲在李攻破北京城时已被扣为人质。反对者则主张，李自成行事捉摸不定，个性暴烈，粗鲁不文，而且1644年4月李自成占领北京之后，其部下的行径令吴三桂这样出身豪门世家、饱读诗书的将领难以接受。李自成的军队劫掠屠戮北京城，抢夺官宦贵族的家产，掳绑其亲属，强索赎款或是要求巨额“保护费”。李自成虽已自立新朝，却无法约束他在京城内的部将，因此，吴三桂对李自成统一天下的能力不无怀疑。
与满人合作也有难处，他们不是汉族，而传统中国原本就蔑视女真这类半开化的边疆民族，况且满人在崛起之初多次蹂躏华北，几乎将占领的数座城池夷为平地。不过满人也有好的地方，他们在建立清政权之初的发展，就给人们带来了重树秩序的希望：满人设置六部，开科取士，成立“汉军”旗营，众多汉人策士也位居要津，这种种发展取向都令吴三桂怦然心动。况且，满人在善待归降的明朝重臣方面也做得很好。
基于以上原因，民间传说李自成强掳了吴三桂的爱妾后，将她据为己有，吴三桂一怒之下，率精兵与满洲八旗会合，击退来犯的李自成部队，并恳请多尔衮助他夺回北京。李自成杀了吴三桂之父，并将其首级高悬北京城墙之上以泄心头怨气。不过李自成部队的士气却迅速低落，即使他在1644年6月3日登基称帝，也无力回天。翌日，李自成满载掠得的财物，率部仓促西逃。6月6日，清军与吴三桂部队进入京城，清朝幼帝在紫禁城即位，建号“顺治”，意为“顺从统治”。幼帝选此颇具中国传统含义的年号，显示满人现在已承继天命，一统神州。
虽然明思宗在4月自缢，清顺治皇帝业已登基，但这并不意味着明朝国祚已尽。在李自成进入京师时，许多皇族逃离北京，此外，尚有数百名皇室旁系散居各地，坐拥庞大家产。明朝的国号自1368年延续至今，所象征的神圣尊严不容轻忽。吴三桂在危急之际或可与满人结盟，但是对数以万计的汉族文士和官员而言，“明”这个国号仍值得为之奋斗献身。
满人花了十七年的时间追捕各地勤王的明室苗裔，但是因为满人曾宣称，进入北京城是要为明思宗的殉难报仇，故此，满人还必须追剿各路反明的军队。李自成是头号目标，他率军仓皇西逃至陕西西安，二十年前他在此地举兵起义。清军攻陷并巩固了对山西的控制后，于1645年春天巧妙采取钳形攻势，合围李自成。李自成只得率锐减的随众，逃出西安，沿着汉水朝东南方进入武昌，渡过长江，最后被清军逼入赣北山区。1645年夏天，李自成去世，一种说法是自杀，另一种则说他是在偷食物时被农民打死的。
正当清军追捕李自成之际，第二号起义军首领张献忠趁机离开华中根据地西走，溯长江而上，穿过险峻的峡谷进入四川。短暂占领江城重庆之后，张献忠定都富庶且守卫良好的成都。1644年12月，张献忠在成都改王称帝，建立“大西”。虽然张献忠亦曾招纳贤良，建立文官体系（其中有许多是被迫上任），另一方面开科取士，铸造通宝，不过他的政权寿命并不比李自成久长。最初流窜各地的南明诸王对张献忠的威胁程度远大于满洲八旗，为了保卫领地，张献忠建立了一支一百二十营的武装力量。
而后数年间，张献忠的个人行为越来越怪诞，他变得浮夸不实、凶残暴虐。他定下长远“计划”，不但准备攻克华南、华东，也想降服蒙古、朝鲜、菲律宾、安南（即今日越南）。张献忠严厉惩处在他看来可能背叛自己的蜀中人士，将地方上数百名文人及其族人斩首或肢解，甚至还诛杀大批手下将士。1646年底，张献忠弃守成都，尽焚宫殿瓦舍，将之夷为平地，并在西进过程中，采取骇人听闻的焦土政策。1647年1月，张献忠被清军所杀。
剪除李自成与张献忠二人的力量，对满人的长远征服计划至为重要，但是满人不得不把大部分精力用来镇压明室藩王，因为这些藩王可能集结串联，互通声气，阻挠满人问鼎中原。儒士向来被教导要尽忠于统治王朝，而且他们自然倾向于挺身护卫祖产基业，不受异族侵凌，如此一来，一个有能力的明室皇族可号召上百万的拥护者。首先登高一呼的是万历的孙子福王。福王尝试与摄政王多尔衮做交易，假使满人退回长城以北的辽东，明朝愿意岁岁向满人进贡。多尔衮回复道，若福王愿意放弃称帝，便容许福王保留其独立小王国。在忠心耿耿的武将劝诫之下，福王拒绝了多尔衮的建议。
随后数月，正当福王本该尽心构筑南京城的防御工事时，朝中却再度掀起类似万历时代的激烈党争，群臣彼此相讥，毫无建树，像东林党与宦官魏忠贤之间那种亲、反阉党两败俱伤的斗争再次出现。就在朝中群臣相互倾轧之际，1645年5月，一支清军顺着中国最伟大的人工河道—大运河南下，将富庶的扬州城团团围住。明军在扬州城内配置数门大炮守护，坚守了七日，最终清军凭借高昂的士气和加农大炮的威力打败了明军，为杀一儆百，扬州遭到清兵屠城十日。形成鲜明对比的是，南京城驻军几乎未做抵抗，清军不费一兵一卒便在6月初轻取南京。福王被俘后，被押解到北京，次年亡故。
福王死后，明室诸藩王纷纷声称要即位，使得局势更为复杂。明朝开国皇帝朱元璋的后代中有两兄弟，分别于东南沿海的福州与南方的贸易口岸广州，持续率军抗清。福州的统治者（
唐王朱聿键
）于1646年底被俘身亡；他的胞弟（
亦称唐王，名为朱聿
）在清军攻破广州后被杀。朱元璋的另一位后裔（
鲁王朱以海
）辗转于东部沿海，曾在厦门、舟山岛，甚至一度在一艘小船上建朝，领导了一系列以失败告终的反清活动。1653年，他取消监国的名号，自此之后，东部沿海地带抗清的重任就落到另一位明室后裔—桂王的肩上。
在长江流域与沿岸的抗清政权相继失败之后，桂王就成为复兴明室的最后希望。他是已知最后一个幸存下来的万历之孙。在北京城陷落时，他仍是个骄纵的二十一岁青年，毫无政事与军务经验。张献忠进占湖南时，桂王被迫离开封地，向西逃往广州西边的肇庆。一群出逃的朝臣不顾桂王母亲的反对—她认为桂王太年轻，性格过于柔顺—于1646年底拥立桂王称帝。被赶出广州之后，桂王及其朝廷被清兵穷追不舍，有一年半的时间在广西境内四处流亡，时常在桂林、南宁（近越南边界）两地逗留。
清兵势如破竹，成功征服北京至广州绵延两千四百多公里的土地，但在这片庞大土地上，这种征服势必只是局部的，而憎恨满人入关和朱明受辱的爱国志士也有时间聚集兵力。1648年，一群与满人合作的前明官员突然倒戈相向，投身匡复明室。在清军于广州重挫时，被描述为“槟榔客、盐布客及土乐户皆列驾班” 5 的桂王政权，被大批热诚的支持者簇拥着迎回肇庆。一如先前的南明诸王，这位“皇帝”也试图重建一套可运作的官僚体制，开科取士，成立军事指挥系统，建立某种地方行政组织，以便控制农村地区和征集税收。但是桂王的朝廷依然无法摆脱先前诸王的命运，朝中文官、武将、太监各自树立朋党，相互攻讦，而无法众志成城，对抗满人。
到了1650年代初，清军对声称拥立桂王的中原地区或团结拉拢或武力压制，并派兵以掎角之势夹击桂王位于南方的根据地。这次南征委由1633年归顺皇太极的几名明朝降将（ 孔有德、耿仲明、 尚可喜 ）领军。1650年5月，桂王仓皇出走广东，沿西江进入广西。此后十年，中原已经没有朝廷建制可与清朝分庭抗礼，仅有一小群不愿受异族统治的流亡人士渐次朝西退却，由广西进入贵州，再退入崇山峻岭的云南，最后越边界入缅甸。
缅甸国王最初还为桂王提供庇护，但后来改变初衷，屠杀了桂王的随从，并拘禁了这位“皇帝”及其家人。曾驻守山海关的吴三桂在1661年率清军攻入缅甸。缅甸国王尽缚南明朝廷众官交付吴三桂，吴将之押回中土。1662年，明朝末代“皇帝”与独子在云南被处以绞刑。至此，清廷再也无须挂虑明室正朔的威胁。