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17世纪初期，朝廷已逐渐无法有效控制农村官僚体系的运作和相应的税收结构。此时，女真部落势力日增，占领满洲大片区域，朝廷需要更多的资金来供给军队，以抵御女真的进攻，于是向仍在其控制下的人口稠密地区加重课税，又裁减大量西北人员，因为对朝廷而言，西北的局势不若辽东孔急。出身农民家庭的李自成正是这项经济措施中被裁减的驿卒之一。
李自成早年曾在酒馆做事，亦当过铁匠学徒，是当时漂泊不定、个性火爆的陕西人的典型代表。陕西是西北的贫穷省份，黄河蜿蜒的河道包覆整个陕西，穿越其北部荒凉萧瑟的山岭郊外可抵长城。陕西到北京的距离与芝加哥到华盛顿的距离差不多远，但陕西多面环山，出入不便，素为反贼的天然营垒，他们在此积蓄力量，为侵扰繁荣富庶、人口稠密的华东与华南地区做准备。
1630年，李自成在陕西西部从军，但朝廷再度令他失望。李自成与同袍无军饷可领，于是揭竿而起，不到数年便成为起义军领袖，随众数以万计，这足以证明他是一个天资过人的战术家。1643年，李自成在近陕南边界被一位明朝悍将俘虏，义军被困于峡谷之中。在承诺率部退回陕北的不毛之地后，李自成获释，但双方协议却因一个地方官处决了三十六名投降义军士兵而最终破裂。李自成率部杀死几名地方官吏以示报复，随后再次逃入山中。1635年，各方义军首领于今河南省中部、黄河南岸的荥阳举行秘密会议，势力已空前强大的李自成便是与会首领之一。
在这次秘密会议中，部分势力强大的义军领袖在华北划分势力范围，并试图协调攻击北京的军事行动。但对于这群缺乏纪律、背景复杂的士兵而言，协调这类军事行动并非易事。是年年底，就在攻下京畿外的明皇陵（ 凤阳 ）、监禁守陵的随扈之后，起义军便告四分五裂。万历的孙子崇祯在位期间，听闻皇陵被义军烧毁，素服哀哭，遣官告庙，将数名官僚下狱治罪，处决守护皇陵的宦官。李自成与张献忠之间的激烈龃龉，说明了起义势力间兵戎相见之速、分崩离析之易。占据皇陵之后，李自成旋即要求拥有在“陵监所”演奏礼乐的宦官，而掳获这些宦官的张献忠虽勉强从之，却将乐器捣毁。李自成后来亦处决了这群时运不济的宦官。
往后数年，李自成、张献忠率众游移于华北、华中一带，飘忽不定，偶有合作，但大多数时间，则为了争夺明朝和其他义军的地盘和兵力而积怨颇深。迄1640年代初期，二人已各自建立据点：与李自成一样在起义之前加入过官军的张献忠，拥兵深入长江上游的天府之国四川，攻陷成都；李自成则在今湖北建立根据地，但势力兼及今陕西、河南两省。
李自成、张献忠的军队四处征战，千疮百孔的神州大地复因疫病流行而更加恶化。根据时人的观察，疫病流行蔓延致令农村居民死亡过半。一位学者描述1642年的浙江，瘟疫肆虐，十室九空。严重者，十口、二十口之家竟无一人不染病。起先尸体还入棺殓葬，继之弃尸荒野，最后则停尸床上。有人记述1643年夏河南一处城镇时说道，街上杳无人迹，仅闻苍蝇嗡嗡作响。 7
疫病肆虐成灾，神州哀鸿遍野，学者开始重新思索传统的医疗方法。虽然当时并未找出新的诊疗技术，不过此时医书开始提出有关流行病的新理论。一位江南的医师（ 吴有性 ）于1642年写道，中国不仅受到异常气候侵袭，同时更因为“戾气”的散播而改变了天地的均衡之势。“气”是充塞天地之间浑然天成的力量。这位医师指陈，此类邪气通常是出现在“兵荒之岁”。无形可见、无声可闻的邪气肆意横扫，无人能奈之何。“众人有触之者，各随其气而为诸病焉。其为病也，或时众人发颐；或时众人头面浮肿……或时众人瘧痢；或为痺气，或为痘疮，或为斑疹，或为疮疥疔。”8 这段描述和分析暗示1640年代中国受到某种疫病的侵袭，虽然无法判别其具体性质。或许是满人（女真部落）在早期入侵时带入了病菌，而中原人体内没有天然抗体，因而伤亡惨重，一如欧洲人把麻疹或天花等疾病传给墨西哥、北美的印第安原住民。
处于风雨飘摇的明朝也并非只能坐以待毙。晚明仍有一批忠贞将领率军镇压起义的农民，有时还重挫义军，或令其撤退，暂时投降。此外还有若干半独立的水师和将领，以山东或沿海岛屿为据点，屡败据守辽东的满人。各地的缙绅纷纷招募武勇，自组武装力量抵抗起义军的攻势，保护身家性命，捍卫乡梓。崇祯也力图重振朝纲，裁抑猖獗的阉党势力。同时，崇祯亦不似祖父万历，而是定期与朝臣议政。但崇祯皇帝的心力大部分都放在满洲地区，努尔哈赤与其诸子正从那里稳步向外扩张。1625年，清军占领沈阳，1632年攻克大半内蒙古地区，1638年绥服朝鲜。这段时期，明朝涌现出不少能征善战的武将，英勇抗击清军，尤其是在1620年代中叶，他们重创清军并收复数座城池。但朝中官僚树朋结党，国家财政匮乏，这两个因素阻碍了明朝的复兴。
在明朝诸多将领之中，袁崇焕的威名最为远播，其一生见证了晚明种种危局。袁崇焕原系南方一介文人，年轻时即任职北京。1622年，袁崇焕前往辽东勘察形势，自信能戍卫关外通往北京的战略要道。身为兵部主事时，袁崇焕从熟识洋人的厨子处获悉欧洲火炮的知识，凭仗着“红夷火炮”固守辽河，逐退兴兵来犯的努尔哈赤。1628年，袁崇焕被拔擢为蓟辽督师，后因猜忌而处决了手下一员猛将。1630年，当满洲人进逼京师附近，袁崇焕被诬陷与满洲人勾结，以谋反之罪而遭问讯。但当年遭处决的部将在朝中的友人与反袁的宦官联手把持朝政，令袁崇焕无从辩白。袁崇焕反而被施以最屈辱、最痛苦的极刑—在北京闹市中被凌迟处死。日后学者推崇袁崇焕是中国有史以来最伟大的军事将领之一，其雄才大略无人能及。袁死后，虽仍有若干戍守边关的将领效忠朝廷，但更多是率部投附满人。构陷袁崇焕的指控最终也应验在这些降将身上。
最终，瓦解明朝江山的不是满人，而是李自成。李自成率数十万大军席卷华北，洗劫胆敢抵抗的城镇，招降收编官军，并于1644年大举进犯北京。李自成发动一场高明的宣传战，细数朝廷的失德与残暴，并向百姓许诺和平繁荣的新时代。1644年4月，北京城门大开，李自成的军队兵不血刃地进入北京城。根据记载，崇祯皇帝听到叛军入城的消息后，摇铃召集臣僚商议对策。在无人应诏之后，崇祯步行至紫禁城墙外的御花园。花园中有一座小山丘，昔日皇帝与嫔妃常在丘顶上展望京城全景。但这次，皇帝并未登上丘顶，而是在山脚的一棵树下系了根绳子，自缢而亡。明朝自1368年起即统治中国，其间容有兴衰，而最后的统治者却落得了如此下场。