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公元前330年秋，在德兰癸亚那地区（现阿富汗西部）的首府弗拉达，发生了一起暗示着此后对立路线走向的重要事件。亲信菲罗塔斯因涉嫌暗杀亚历山大而被处以极刑，其父帕曼纽也惨遭谋杀。
该事件的根本问题是，帕曼纽派倡导马其顿国家中心主义，这与亚历山大正在推进的东方合作路线相背离。对亚历山大来说，为了贯彻自己的路线，就必须突破帕曼纽派的阻碍。即使双方所持路线不对立，亚历山大为了随心所欲地掌控远征军，将它变成一支只按自己意志行动的军队，而采取这个“狠招”也是不可避免的。
事件始于一起谋反事件。一位名叫蒂姆勒斯的年轻人制订了暗杀亚历山大的计划，并拉拢了几个同伙。他们中的一人将这个计划透露给了兄弟巴利努斯。巴利努斯非常吃惊，立即前往亚历山大的帐篷，请求菲罗塔斯向亚历山大禀报此事。当时菲罗塔斯每天两次前往亚历山大身旁，报告要事。然而，巴利努斯的两次请求都遭到了菲罗塔斯无视。巴利努斯只好请求武器库管理员密特隆协助，终于向亚历山大禀报了这起阴谋。亚历山大立即下令逮捕蒂姆勒斯，但他已经自杀了。事态如此，菲罗塔斯难免有同犯的嫌疑，因此亚历山大对他进行了审判。当被追问为什么无视巴利努斯的请求时，菲罗塔斯辩解称，他认为这件事没有报告的价值。他的辩解不仅被驳回，还招致了更多的责难声。最终，他因隐瞒谋反阴谋、不向亚历山大通报而被定罪，与九名年轻人一同被处以极刑。
蒂姆勒斯及其他同犯都是下层人物，他们的出身、阴谋的原因及背景等都不得而知。同时也没有证据能证明菲罗塔斯参与了这起阴谋，一般认为他是被陷害的。那么，这起事件的真正主谋究竟是谁？实际上就是联手起诉了菲罗塔斯的人，即亚历山大的亲信护卫官和朋友们。从结论出发来说，反菲罗塔斯的亚历山大亲信们联合起来，利用这起谋反事件赶他下台，而亚历山大也趁此良机清除帕曼纽派。这就是事件的实质。
为什么会形成针对菲罗塔斯的反对派？原因有两个。
第一，围绕亚历山大的东方政策，亲信们分成赞同和反对两个派别。赞同派以赫菲斯提昂为代表，他效仿亚历山大，将服装、习惯等改成东方风格。而反对派以克拉特鲁斯为首，他固守马其顿风格。在政策方面，菲罗塔斯与克拉特鲁斯、科那斯持相同立场，但后两人懂得收敛，因此并没有因为反对东方政策而被亚历山大疏远。与之相反，菲罗塔斯从不隐瞒自己内心想法，还曾公开批评亚历山大的政策。
第二，菲罗塔斯性格傲慢，在亲信中树敌过多。他担任骑兵部队指挥官这个令旁人羡慕的要职。他一方面骁勇善战，百折不挠，在朋友面前慷慨大方；但另一方面由于生活作风奢靡，妄自尊大，态度傲慢，对他的责难声甚至传到了亚历山大耳中。有时连帕曼纽都看不下去，劝儿子“不要太高调”。菲罗塔斯曾在原为俘虏、后成为他情人的一名女性面前傲慢地说，亚历山大就是个毛孩子，他能够掌握统治权是我们的功劳。这番话后来传到了克拉特鲁斯耳中。克拉特鲁斯把菲罗塔斯的情人介绍给了亚历山大。两人把她用作间谍，让她汇报菲罗塔斯的一举一动。蒂姆勒斯谋反事件正是在菲罗塔斯被监视下发生的。
对菲罗塔斯来说，这起事件发生得太不是时候了。他的弟弟尼卡诺在事件发生前不久病逝，另一个弟弟赫克托耳在滞留埃及期间，不幸在尼罗河遇事故身亡，而父亲帕曼纽又身处后方的埃克巴坦那。因此，菲罗塔斯处于完全孤立的状态。而且，菲罗塔斯派的亲信们都选择对他弃而不顾。科那斯虽是菲罗塔斯的妹夫兼挚友，但也选择了明哲保身。在法庭上，他用分外激烈的言语攻击菲罗塔斯，称他是国王和祖国的背叛者。这可能是身为帕曼纽、菲罗塔斯派一员的他有了强烈危机感所致。不仅如此，科那斯还和克拉特鲁斯、赫菲斯提昂一起主张对菲罗塔斯进行拷问，查明真相。
综上所述，这起事件可以重建如下：虽然菲罗塔斯和克拉特鲁斯同为马其顿国家中心主义者，都反对亚历山大的东方政策，但克拉特鲁斯一直看不惯菲罗塔斯的傲慢态度。为了找机会除掉菲罗塔斯，克拉特鲁斯对他的言行举动展开了严密监视。而其他很多亲信都与克拉特鲁斯的想法一致，从而在远征军的中枢内形成了反菲罗塔斯派。几个年轻人预谋暗杀亚历山大的计划败露后，事态进一步发展，菲罗塔斯被怀疑是同犯。良机到来，主导权又掌握在克拉特鲁斯手上。于是，亲信们先放下各自对东方政策的态度，联起手来。亚历山大也认为这是清除帕曼纽派的突破口，选择与他们站在同一战线。在审判中，众人纷纷谴责菲罗塔斯，并使用事先收集好的证据进一步证明他的罪行。就这样，亚历山大和亲信们联手清除了菲罗塔斯。
儿子被处死时，帕曼纽正滞留在阿契美尼德王朝的旧都埃克巴坦那。他当时远离远征军前线，负责后方补给、联络的重任。一旦儿子因谋反而被处死，那么身为父亲的他也难以逃脱嫌疑，哪怕他真的与此事无关。亚历山大非常清楚，一旦知道儿子被杀，帕曼纽极有可能发动叛乱，并且他在军队中德高望重，还很受外国士兵的拥戴。事态如此，亚历山大决定先发制人。
亚历山大进行了周密的部署。他先是写了一封给帕曼纽的信，后又伪造一封菲罗塔斯写给帕曼纽的信，还写了一封给埃克巴坦那驻扎军指挥官的命令书。这些信件都交给了帕曼纽派的友人坡利达米斯，并给他下达了详细的指示。坡利达米斯也是突然倒戈，转而反对帕曼纽派的。于是他从弗拉达出发，前往埃克巴坦那。这一段路程通常需要花费一个月以上时间，但坡利达米斯走沙漠的近路，仅用十一天便到达了埃克巴坦那。他随即谋杀了帕曼纽。当士兵们得知帕曼纽被杀害后，情绪激动，几乎演变为暴动。此时，坡利达米斯出示了亚历山大的诏令，艰难地平息了骚动。后来亚历山大将不满的士兵编在同一个部队，起名为“惩罚部队”。
菲罗塔斯被铲除后，亚历山大对指挥权进行了重新分配。他将骑兵部队的指挥权一分为二，交给了赫菲斯提昂和克莱特。据阿里安所述，亚历山大判断，如此重要的位置不应由一人独揽大权。但在人选上，亚历山大则是出于私交及政治两方面的考虑。赫菲斯提昂在军事上几乎毫无战绩，他被任命的理由是因为与亚历山大关系最为亲密。而为了让马其顿将士接受赫菲斯提昂担任指挥官，亚历山大又任命了克莱特。克莱特是一位英勇善战的战士、优秀的指挥官，这在军中是公认的，而且他还是马其顿中心主义者，适合于安抚对东方政策不满的将士，特别是老兵。如此一来，军队的核心——骑兵部队的最高指挥权便一分为二。这是一次没有先例的人事安排。
公元前328年秋，亚历山大的主力部队宿营于索格底亚那地区的首府马拉甘达（现撒马尔罕）。担任巴克特里亚总督的波斯人阿尔塔巴祖斯因年岁已高而辞职，亚历山大选派克莱特作为他的继任者。在克莱特出发前一天的晚上，亚历山大举办了一场宴会，顺便为他送行。
在宴会上，宫廷诗人们像往常一样，高声咏诗赞颂亚历山大。只是那天的氛围有些微妙。诗人乘兴公然宣称，半神的英雄们跟亚历山大的伟业相比微不足道。其他人也纷纷迎合亚历山大，称其父腓力二世的业绩也不足称道。酩酊大醉的克莱特终究还是按捺不住，站起来大声说道：我先不管半神，你们没有资格贬低腓力，亚历山大的伟业不是他一个人完成的，大部分的功劳应记在勇敢的马其顿人身上。
这番话深深地刺伤了亚历山大。会场的其他人纷纷责备克莱特。老兵们想方设法平息骚乱，但克莱特的情绪仍然十分激动，甚至还搬出了自己在格拉尼库斯河战役中救了亚历山大一命之事：“亚历山大啊，您的命可是我这条胳膊救的！”亚历山大勃然大怒，从座位上跳了起来，朝克莱特扑去，但身旁的人拉住了他。可克莱特依旧喋喋不休：“在希腊，有一种令人作呕的习惯……”这是欧里庇得斯的悲剧《安德洛玛刻》中一将功成万骨枯那段台词的开头部分。终于，愤怒不已的亚历山大失去了理智，从护卫兵手上夺过矛刺向克莱特，矛穿过了他的身体。
表面上看，这起悲剧源于酒宴上的祸从口出。但从悲剧的导火索，即争论内容中，我们能看出问题的核心是双方政治路线的对立。据阿里安的亚历山大传所记载，很长时间以来，克莱特便已经对亚历山大沾染夷狄风俗，以及他身旁阿谀奉承的小人感到不满，这是众所周知的事实。普鲁塔克的传记详细记载了宴会上克莱特的牢骚。令他生气的是：诗人们在外国人面前公然侮辱马其顿人；与亚历山大见面竟然需要委托波斯人传话；亚历山大否认自己是腓力二世之子，公然宣称是阿蒙神之子。他还对亚历山大大声吼道：“宴席上如果不能推心置腹、各抒己见的话，你只招夷狄和奴隶便可。”
简单来说，克莱特不满的核心就是亚历山大重用波斯人，将他们置于身旁，而这些波斯人的阿谀奉承使得亚历山大变得刚愎自用，结果导致马其顿人和腓力二世被贬低。在比亚历山大年长的克莱特看来，征服伟业的真正功劳应归马其顿将士，而为马其顿军打下基础的正是腓力二世。他不允许有人无视他们而独揽功劳，亚历山大也不例外。此外，在他看来，被任命为巴克特里亚总督也不过是亚历山大为踢开绊脚石、明升暗降的人事安排。综上种种原因，克莱特在宴席上的那番话是对超出了马其顿王国的范畴、一心要走东方合作路线的亚历山大的正面批判。
克莱特的批评确实很尖锐，但为什么亚历山大会愤怒到失去自我，以致于杀死克莱特呢？以下我们尝试通过亚历山大传的记载来探究他的心理。
第一，据普鲁塔克所述，亚历山大勃然大怒是因为克莱特不仅提及格拉尼库斯河战役一事，还揶揄他与阿蒙神的关系。对于深信自己是超越人类的存在的亚历山大来说，克莱特的话让他意识到自己现在仍活着全因他人的相救，自己的神性遭到了贬低。他可能认为这是对他整个人格的侮辱。第二，据阿里安所述，当时他曾喊过持盾的护卫兵，但没人听从他的命令。这让他回忆起大流士三世被亲信贝索斯俘获后遭拘禁一事，于是高呼：“现在我陷入与大流士相同的境地，不过是有名无实的王而已。”亚历山大惨遭护卫离弃，孤立感顿时笼罩了他的内心。第三，据普鲁塔克所述，当时他曾命令军号手吹响帐篷外的军号，但军号手拒绝了。军号一旦响起就说明发生了大骚动，亚历山大认为克莱特企图谋反，因此打算紧急召集军营全体人员。
正如前文所述，亚历山大遭到了克莱特的言语攻击，他的政治路线被公然批判，人格被侮辱，神性被否定，还遭到护卫兵、军号手的漠视。强烈的孤立感使他失去了理智，最终，他采取了刺杀这一极端手段。
克莱特失去平衡，倒在地上，不久后便断气了。很快，亚历山大也清醒过来，看到血泊中的克莱特，他十分伤心，甚至想用矛戳自己的胸膛。亲手杀害了好友，令他追悔莫及。他把自己关在帐篷里，掩面叹息，连续三天水米不入。
如此一来，这起众目睽睽下的杀人事件已成事实。虽然事情的真相无法隐瞒，但马其顿人还是想方设法减轻亚历山大的罪责。他们召开了一场形式上的审判，宣判克莱特有谋反之心，定了他的罪行。这样一来，亚历山大刺死他就显得合情合理。当时的亲信护卫官托勒密成为埃及王以后，在写亚历山大传时，对这一事件进行了虚构创作。据其所述，在亚历山大扑向克莱特时，托勒密将他带到帐篷外。然而，克莱特却再次返回宴席，见到四处寻找他的亚历山大，于是大声叫喊：“亚历山大，克莱特在这里！”这样便被亚历山大用矛刺穿了身体。可以看出，此处克莱特被杀害的直接原因在于他再次回到宴席挑衅。同时，也可以看出托勒密为了减轻亚历山大的责任所花费的苦心。
公元前327年年初，又发生了一起暗杀亚历山大未遂的事件。这次意图谋反的是亚历山大身旁的侍从。侍从制度是指从马其顿贵族子弟中选拔年龄在十五岁到二十岁的年轻人连续三年侍奉国王，完善于腓力二世时代。侍从的工作包括：照料国王的衣食起居；在国王就寝时担任警卫；在国王外出时，将马匹牵至国王面前并协助国王骑乘；在国王狩猎时一同前往；等等。他们成年后会被分配到军队或行政组织中，开始他们真正的人生。简而言之，侍从制是选拔、培育马其顿王国未来精英的一种制度。
侍从中有一名叫赫摩劳斯的年轻人。有一次，正当狩猎进行得热火朝天时，突然窜出来一头野猪，朝亚历山大袭击而去。赫摩劳斯抢在亚历山大前投矛，成功将野猪击毙。但亚历山大却因自己的猎物被他人猎杀而勃然大怒，一气之下在其他侍从面前鞭打了赫摩劳斯，并夺走了他的马。
赫摩劳斯遭受到如此的侮辱，于是怀恨在心。在当时，鞭打是对奴隶采用的刑罚，而没收马匹则相当于剥夺了他的贵族身份。他向一位挚友倾吐胸臆：不报此仇，誓不为人。随后，他还拉拢了另外四人。他们计划，夜间警备轮到谁，谁就在那晚袭击就寝的亚历山大，将他杀死。很快，机会来了。然而，所幸的是，那晚亚历山大出席宴会，畅饮到天亮，他因此躲过了一劫，而侍从们的计划也以失败告终。次日，他们其中一人跟挚友透露了这个计划，不料风声却传到亚历山大的耳边。亚历山大立即下令逮捕所有相关人员。侍从们被拷问后坦白，事件真相也水落石出。审判的结果是，全员有罪，并处以投石之刑。
然而，这里的问题是赫摩劳斯的动机不只是狩猎时受侮辱这一件事。审判中，他供述亚历山大的傲慢自大已经让自由人忍无可忍。他列举了以下事实：对菲罗塔斯的不正当处刑；对菲罗塔斯之父帕曼纽及其他相关人等背信弃义的处刑；烂醉中杀害克莱特；采纳波斯风格的服饰和跪拜礼；酗酒成性；等等。如此看来，赫摩劳斯是想要夺回自己及其他马其顿人的自由。
从赫摩劳斯的辩词中可以得知，暗杀亚历山大的动机也包含了对亚历山大倾心于东方风俗的不满。由于侍从平时都侍奉在亚历山大身旁，因此可以直接感受到服饰、宫廷礼仪的变化，以及亚历山大饮酒时的癖性。而且这些侍从是在公元前330年才离开马其顿来到此处的，因此不难想象，当他们目睹了亚历山大的东方化措施，特别是波斯人的跪拜礼时，受到了多大的冲击。他们认为这败坏了马其顿自古以来的良风美俗。加之他们正值多愁善感的年龄，更是感到难以忍受。
对于亚历山大来说，自己的路线招致侍从们的强烈反感，这是一件很严重的事情。此前亚历山大所清除的亲信，帕曼纽自不待言，菲罗塔斯与克莱特也是年长于他。年长者固守马其顿风俗，反对新的政治路线和陌生的东方习俗、礼仪，这无可厚非。对他们采取严厉措施，这也不要紧，因为这些年长者迟早会退出第一线。亚历山大把未来寄托在年青一代的侍从身上。他相信，年青的他们会欣然接受新的路线和东方的习俗，成为帝国的中坚力量。然而，出乎他意料的是，年青一代中也出现了正面反对他的人。不难想象这给亚历山大带来了多大的冲击。某种意义上来说，甚至比杀害克莱特的冲击还要大得多。因此，亚历山大提拔坚决支持东方路线的人，至少是不会公然反对的人，用他们巩固远征军的中枢。关于这一点，从亲信护卫官的成员构成能看出来。
亲信护卫官，在希腊语中是“守护国王者”的意思，是从护卫兵中提拔特别优秀者作为国王最重要的亲信，人数只有七人。随着远征的推进，他们的职责发生改变，已不是单纯的护卫兵。他们可以率领部队作战，参与重要的政策决策等，成为亲信中的亲信、军队的最高首脑部。具有这样身份的人，在现代容易联想到的是美国的总统助理。
亚历山大完全继承了腓力二世任命的亲信护卫官。其中，利西马科斯和阿里斯托努斯出生在首都佩拉，培索出生于上马其顿，阿海巴斯与亚历山大母亲奥林匹亚斯同是伊庇鲁斯人。由此可以看出，腓力在任命亲信护卫官时，主要考虑的是地域间的平衡。从他们的出生地来看，培索和阿海巴斯是亚历山大可以相对信任的两人。
这七人中利西马科斯、阿里斯托努斯和培索在亚历山大死后仍健在，但在东方远征过程中并没有留下引人注目的实绩。其他四人因各种原因被亚历山大替换成别的与自己关系密切的人。首先是托勒密（与后来的埃及王不是同一人），他在远征第一年死于哈利卡纳苏斯攻城战。事后亚历山大提拔自己的挚友赫菲斯提昂作为继任者。巴拉克拉斯是安提帕特派的一员，在第二年被任命为西利西亚总督而离任，继任者是米尼斯。但米尼斯和亚历山大的关系算不上亲密，他之所以被选中，是因为亚历山大担心如果一味提拔自己的密友会打破势力的平衡。在当时，旧体制的壁垒依然坚固。到了远征第四年，亚历山大任命米尼斯担任地中海沿岸地区的监督官，将他从苏萨派遣过去，其继任者是帕迪卡斯。阿海巴斯在远征第三年冬天病逝于埃及，其继任者是利昂那塔斯。德米特里亚斯则因与菲罗塔斯事件有牵连而遭到逮捕、处刑，继任者是后来成为埃及王的托勒密。
就这样，到了远征第五年即公元前330年的秋天，亲信护卫官七人中有四人换成亚历山大赏识的亲信。这四人在远征后半程初露峥嵘，都在重要的位置上大显身手。此外，在公元前326年，朴塞斯塔斯成为亲信护卫官的第八人。这是一个例外的任命。他是因为救了在印度河流域与马利亚人决战时身负重伤的亚历山大，为了表彰其功绩而特别提拔的。但不久后，朴塞斯塔斯被任命为波西斯总督，因此他的亲信护卫官更多的是一种荣誉称号。