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16世纪初叶，在葡萄牙人开始染指印度洋海域贸易活动的时期，非常重视以上四种贸易方法中的第一种，即葡萄牙和印度洋之间的贸易。既然由王室派遣船只，采取这种方法也是理所当然的。但是，当初看上去已经成功的葡萄牙在欧洲对胡椒和香料实施的垄断经营，不久之后也明显被发现没有产生预想中的利润。在印度洋海域，为了逃避葡萄牙人的限制，贸易商们不断想出各种新方法把商品运到埃及和西亚，优质商品经由威尼斯不断地大量涌入欧洲。威尼斯人即便不下海捕鱼，也能活得十分滋润。
实际上，在构成葡属印度领地的“锁链”上，有一个很大的破绽。位于红海入口处的亚丁始终没有被葡萄牙人收入囊中。在附近没有补给基地的葡萄牙人要想在红海入口张网以待非常困难，当地商人运送香料的船只可轻而易举地摆脱他们的监视。另外，在现实中，西亚地区也有需求，在这种情况下，就不可能完全拒绝在红海和波斯湾港口卸下香料。比如，若拒绝装满胡椒的船只通关，就会眼睁睁地看着关税流失，这对霍尔木兹负责财务的官员来说恐怕也很难办。上岸后的商品被运送到哪里，自然不在葡萄牙人的管辖范围之内，其去向便不得而知。
为了建设和维护“葡萄牙锁链”的众多要塞和据点，需要耗费大量的资金，这个问题令葡萄牙王室颇感头疼。对于几乎没有陆地领土的“海上帝国”来说，建筑材料的筹集和运输也很困难。根据建设场地所处位置的不同，有一些材料需要专门从欧洲不远万里运来。驻守要塞和据点的人员所需的粮食、酬劳，以及弹药武器的补给都需要耗费大量资金。这个“锁链”的圈画得过于大了。葡萄牙销售胡椒和香料所获得的利润，大多被上述费用所抵消。因此，到了16世纪中叶，无论是经过葡萄牙还是经由威尼斯，胡椒和香料的价格已相差很小。尽管葡萄牙人做了大量的努力，但垄断香料贸易的野心最终还是化为了泡影。
毅然奔赴一个陌生遥远的地方，这需要下相当大的决心，更何况是在四百年前离开生养的故乡葡萄牙，前往遥远的东方异国。他们都是一些什么样的人呢？在抵达印度之前，必须忍受半年以上的各种艰辛，在险象环生的大海上漂泊。况且，在气候和水土都大不相同的“东印度”，葡萄牙人的死亡率非常高。可以说，普通人是绝对不会想去那种地方的。在当时的西欧，还不存在观光旅游这一概念，只有商务或者练手艺的工匠以及朝拜之人会走这种远路，外出旅行的人的数量微乎其微。除一部分宣誓绝对效忠国王的贵族和官员以外，奔赴东方的大部分人在葡萄牙都是无业游民、深陷囹圄的犯人，以及梦想一夜暴富的商人。船队更是让死不足惜的犯人充当士兵。
在东印度有幸生还，一定程度上对当地情况比较熟悉的大部分人开始了走私贸易。最初，这是一些冒险家、暴徒以及只顾自身利益的人的混合体。他们在印度的东西海岸、泰国和缅甸沿海地区，以及澳门和长崎等东亚海域的各地建立据点。他们熟悉当地的商业习惯，和当地商人打成一片，开始一起做生意。这种倾向随着时间的推移越来越强。对于这些人来说，葡属印度和自己没有任何关系，也不是什么重要的事情。
来到东印度的葡萄牙人几乎都是男性，女性则凤毛麟角。也正因为如此，他们大多和当地女性结婚生子，诞生了所谓的“欧亚混血儿”。在正式场合，这些孩子虽然是葡萄牙人的身份，但一直居住在当地又和当地女性结婚生子，要求他们的后代对葡萄牙国王效忠几乎是不可能的事。
因此，要维持葡属印度的正常运转，需要从本国持续投入大量人力。但是，从王室财政、本国人口构成上来看，这并不是一件简单的事情。而且，要强制居住在当地的人们一直保持葡萄牙人的身份也非常困难。随着时间的推移，印度属地内部已经出现空洞化的现象，在亚洲之海的葡萄牙人几近无政府状态，大都在进行走私贸易活动。
就这样，随着时间的变迁，葡萄牙的“海上帝国”逐渐变质，已经丧失了初期的热情和活力。其中最重要的原因是缺乏本国和印度属地的一体化管理运作。1581年之后，葡萄牙王位由西班牙国王腓力二世兼任，这也造成了一定的影响。腓力二世忙于欧洲王室战争，加上和新教徒之间的战争，甚至不得不考虑对美洲大陆的经营，可谓异常忙碌，因此，无法集中精力管理“东印度”也是顺理成章的。尽管如此，至少在印度洋海域，只要不出现威胁葡萄牙人权威的竞争者的话，葡萄牙人的地位还是稳定的。
但过了不久，这种威胁就出现了。这次是荷兰人。现在荷兰所处的低海拔地区（尼德兰王国），当时正处于西班牙哈布斯堡家族的统治之下。受16世纪前半期宗教改革运动的影响，大部分荷兰人成为加尔文派新教徒。1568年，荷兰人发动了反抗强迫信仰天主教的西班牙国王腓力二世的叛乱。直到1648年其他欧洲国家正式承认荷兰独立为止，荷兰与西班牙之间一直处于战争状态。由西班牙国王继承了王位的葡萄牙，从继承的那一刻开始也视荷兰人为敌。
16世纪，在西北欧经济中心比利时安特卫普的商人中，新教徒占据多数。西班牙国王强迫他们改变信仰，信奉天主教，为了反抗西班牙国王的这一暴政，他们中的大部分人移居到了荷兰，特别是阿姆斯特丹。因此，阿姆斯特丹在1585年之后的三十多年间，城市人口增至7.5万人，到1622年发展成为有10.5万人居住的大城市。在新增加的人口中，大部分都是从安特卫普移居过来的富商、金融业者、手工业者，这极大地增强了阿姆斯特丹的经济实力。
由于地势较低、湿地众多而不适于发展农业，大部分荷兰人很早就下海从事渔业和海运业。在这些海运业者中，有的到葡萄牙的里斯本购进胡椒和香料等东印度商品，再将其运送到波罗的海沿岸。但当荷兰和哈布斯堡家族陷入战争状态之后，他们随即被禁止前往伊比利亚半岛的港口。当先进的航海技术和集中的资金结合在一起时，即将发生什么事情显而易见。这时，荷兰人开始考虑自己开辟前往东印度的航线了。