CDK4/6抑制剂是什么？

CDK4/6抑制剂

最近大家都在谈免疫药物，但其实靶向药物也取得了很大的进步，预计到2022年，全球销售额最高的前6种抗肿瘤药中，3种是免疫药，3种是靶向药物，平分天下。

其中最热的一个靶向药，就是CDK4/6抑制剂。第一个上市的哌柏西利已经有超过16万患者使用，年销售额近40亿美元！

顾名思义，CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。

CDK4/6是对细胞生长非常重要的基因，控制着“细胞周期”。细胞周期是指细胞每次分裂，包括DNA复制的整个过程。对于癌细胞来说，经过一个细胞周期，一个坏细胞就变成了两个坏细胞。

研究发现，很多癌细胞非常依赖CDK4/6，就像车依赖发动机一样。如果没有这两个蛋白，这些癌细胞无法正常生长，甚至可能会死亡，因此开发针对它们的靶向药物成为很多药厂的重点项目。

有一些公司成功了！

目前这类药物上市的共有三个，除了率先上市的哌柏西利，ribociclib和abemaciclib 随后也在欧美上市了。

从生物学和试验数据看，这类药物最终会被用于多种肿瘤。但目前在临床上数据最多，前景最明朗的，还是针对乳腺癌，准确来说，是激素受体阳性而HER2阴性（HR+HER2-）的乳腺癌。

这类乳腺癌是最常见的一种，占了所有乳腺癌的70%以上。在这些患者中，CDK4/6抑制剂加上内分泌治疗，展现了比以往更好的疗效。

为什么CDK4/6抑制剂对于HR+乳腺癌效果好？

这背后的生物学有点复杂，咱们试试理顺一下。

刚才说了，在癌细胞中，CDK4/6就像发动机，推动着细胞生长。但车要跑起来，光有发动机不行，还得有汽油。

如果CDK4/6是发动机，那细胞内的汽油是什么？是一类叫cyclin的蛋白，其中最重要的是cyclinD。在cyclinD蛋白水平很低的时候，CDK4/6蛋白没什么活性，癌细胞也不会快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白结合了cyclinD蛋白，就像发动机有了油，被真正启动，从而推动癌细胞生长。

这和HR+乳腺癌有什么关系呢？

因为HR+乳腺癌特别依赖cyclinD和CDK4/6。

激素受体之所以能刺激乳腺癌生长，重要机制之一正是增加cyclinD的表达从而增加CDK4/6活性！内分泌治疗本身起效的主要原因之一，就是能降低cyclinD的表达，从而调低CDK4/6活性。

如果用靶向药物直接抑制CDK4/6，也能阻断这个信号，从而诱导癌细胞停止生长。

组合疗法

但是有个问题，就是科学家很快发现单独给乳腺癌使用CDK4/6抑制剂效果并不是特别好，通常只能让肿瘤不生长，而不能让它缩小。

怎么办呢？

组合疗法。

科学家开始尝试CDK4/6靶向药（抑制CDK4/6）+内分泌药物（抑制cyclinD等），把生长信号从上游和下游都阻断，彻底给癌细胞断电。

这一下子效果就明显了，尤其是在一线治疗的时候！

比如，在用于一线治疗的时候，与安慰剂相比，哌柏西利配合内分泌药物来曲唑，把患者的无进展生存期从14.5个月提高到了24.8个月，整整增加了10个月以上（图14）。

同时，哌柏西利＋来曲唑的有效率也更高，疾病控制率超过84%，其中约有55%的患者肿瘤显著缩小。相比而言，对照组的疾病控制率是71%，肿瘤缩小比例是44%。

还有一个很重要的信息，就是通过仔细分析，研究者发现哌柏西利是广泛有效的。

无论患者身体状况如何，年龄如何，以前是否接受过化疗，在使用芳香化酶抑制剂（包括来曲唑）治疗的时候加入哌柏西利都能有所帮助。

这使这类靶向药的应用相对容易，因为患者不需要做进一步的检查和分类。毫无疑问，哌柏西利会成为很多符合条件患者的标准疗法的一部分。

二线治疗

任何癌症患者都面临耐药的风险。

虽然HR+乳腺癌患者通常对一线内分泌治疗响应，但经常在使用一段时间以后会出现耐药。这些耐药的癌细胞经常是因为找到了别的途径，包括新的基因突变，来绕过药物的抑制作用。

这时候就需要换二线治疗了。

最常用的二线治疗药物之一是氟维司群，一种作用机制相对特别的内分泌药物。一部分患者会响应这个药物，但整体效果依然不够理想，患者中位无进展生存期通常不到4个月。

怎么办呢？

研究发现，很多耐药的乳腺癌细胞，虽然不响应一线甚至二线的内分泌疗法，却依然依赖CDK4/6！于是很自然的，科学家开始尝试把CDK4/6抑制剂加入二线治疗。

结果确实有进步。

在三期大型双盲临床试验中，与对照组（安慰剂＋氟维司群）相比，哌柏西利＋氟维司群把患者的无进展生存期从3.8个月提高到了9.2个月，提升明显。

疾病控制率哌柏西利＋氟维司群是34%，对照组是19%（图15）。

与一线治疗情况类似，这种情况下哌柏西利依然是广泛有效的。

无论患者年龄如何，无论癌细胞转移到哪里，无论以前是否接受过化疗，无论以前使用过多少药物，在使用氟维司群的时候加入哌柏西利都能有所帮助。

这数据看起来没有一线治疗的时候漂亮，因为我们对付的是已经对很多药物耐药的乳腺癌类型。这时的癌细胞已经进化，非常难对付，有这个结果已经很不容易。

站在患者角度这也提醒大家，好的药物不应该总想留到最后一刻。早一点使用，可能获得更好的结果，也赢得了更多等待新药上市的时间。

未来可期

无论是用于一线还是二线治疗，CDK4/6抑制剂的价值都被大规模临床试验所验证。它能提高响应率，延长无进展生存期。所以，毫无疑问会改变HR+乳腺癌患者的标准治疗方案。

但CDK4/6抑制剂的未来舞台可不只是乳腺癌的治疗。

从生物学上讲，很多其他癌细胞的生长也都离不开CDK4/6。目前很多临床试验正在测试CDK4/6抑制剂在其他肿瘤类型里的效果。有些已经开始看到积极结果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因扩增亚型）、套细胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亚型）、非小细胞肺癌（尤其是KRAS突变亚型）等。

目前的难点在于，药物对不同患者的效果差异特别大。比如，在脂肪肉瘤试验中，多数患者并不响应，但有一位患者的肿瘤完全消失了！

下一步的研究重点，就是如何寻找生物标记物，来预测靶向药对哪些患者效果最好。

当然，需要提出的是，CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量，还有可能出现乏力、腹泻等。但和化疗相比，副作用通常要温和得多，而且是暂时的。通过临床监控，发现问题后及时减少药物剂量或暂时停药，就可以恢复正常。

任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。就目前数据显示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是利大于弊的，所以才受到大家关注和支持。

虽然治愈晚期乳腺癌依然困难，但层出不穷的新药，使更多的乳腺癌成为慢性病变得越来越有希望。