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董卓大权独揽以后，决定废除少帝。他在崇明殿召开百官大会，在他的胁迫下，何太后下诏废黜少帝刘辩，降为弘农王，改立陈留王刘协为帝，这就是汉献帝。何太后呜咽流泪，文武官员满目悲怆，但都不敢吱声。
完成这一法定程序后，何太后已经没有什么用处了，三天后，董卓下令用鸩酒将何太后毒死，何太后的母亲舞阳君亦被杀，尸体抛入御花园。何苗被开棺戮尸。东汉最后一家专权的外戚家族彻底灰飞烟灭。
改立献帝后，董卓将自己升迁为太尉，成为三公之一，后又自封郡侯，拜国相，跃居三公之首，掌宰相权。董卓虽然名为“一人之下，万人之上”的国相，但实际早已不在皇帝之下。在董卓的淫威逼迫和阴谋陷害下，他的竞争对手和朝中许多忠义之臣，不是被逼迫出逃，就是被铲除消灭。董卓恣意玩弄权术，滥杀无辜，引起广大官员和人们的强烈愤慨和反对。
董卓“性残忍不仁，遂以严刑协众，睚眦之隙必扳，人不自保”。率兵进洛阳时，见城中富足贵族府第连绵，家家殷实，金帛财产无数，便放纵手下士兵，实行所谓“收牢”运动。这些士兵到处杀人放火，奸淫妇女，劫掠物资，把整个洛阳城闹得鸡犬不宁，怨声载道。
控制中央政权后，董卓残忍不仁的恶性更加膨胀，经常派遣手下士兵四处劫掠，残暴百姓。有一次，董卓部属的羌兵在阳城抢劫正在乡社集会的老百姓。士兵们杀死全部男子，凶残地割下他们的头颅，血淋淋地并排悬挂在车辕上，令人触目惊心，然后掳走大批妇女和大量财物。回到洛阳后，他命手下将领把头颅集中起来加以焚烧，而把妇女和财物赏赐给士兵，却对外人宣称是战胜敌人所得。
迁都长安时，为了防止官员和人民逃回故都洛阳，董卓将整个洛阳城以及附近二百里内的宫殿、宗庙、府库等大批建筑物全部焚火烧毁。昔日兴盛繁华的洛阳城，瞬时之间变成一片废墟，凄凉惨景令人顿首痛惜。
为了攫取财富，董卓还派吕布洗劫皇家陵墓和公卿坟冢，尽收珍宝。
整个洛阳城狼藉不堪，在董卓肆意践踏破坏下，已是千疮百孔，满目疮痍。曹操对此悲愤不已，他写了一首诗《薤露行》，予以讥讽：
贼臣持国柄，杀主死宇京。
荡覆帝基业，宗庙以燔丧。
播越西迁移，号泣而且行。
瞻彼洛城郭，微子为哀伤。
为了自己聚敛巨额财富，董卓大量毁坏通行的五铢钱，还下令将所有的铜人、铜钟和铜马打碎，重新铸成小钱。粗制滥造的小钱不仅重量比五铢钱轻，而且没有纹章，钱的边缘也没有轮廓，不耐磨损。小钱的流通直接导致了严重的通货膨胀：货币贬值，物价猛涨。据史书记载，当时买一石谷大概要花数万钱。老百姓苦不堪言，生活陷于极度痛苦之中。董卓却利用搜刮来的钱财，整日歌舞酒宴，寻欢作乐，生活荒淫无度。