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第三节
分离与精制

一、分离

将固体-液体非均相体系用适当方法分开的过程称为固-液分离(separation)。中药提取液的精制、药物重结晶等均要进行分离操作;注射剂的除菌也用到分离技术。分离方法一般有三类:沉降分离法、离心分离法和滤过分离法。

(-)沉降分离法

沉降分离法(separation by sedimentation)系指固体物与液体介质密度相差悬殊,固体物靠自身重量自然下沉,用虹吸法吸取上层澄清液,使固体与液体分离的一种方法。中药浸出液经一定时间的静置冷藏后,固体与液体分层界限明显,利于上清液的虹吸。沉降分离法分离不够完全,经常还需进一步滤过或离心分离,但可去除大量杂质,利于进一步分离操作。适用于溶液中固体微粒多而质重的粗分离,对固体物含量少,粒子细而轻的浸出液不适用。

(二)离心分离法

离心分离法(separation by centrifuge)与沉降分离法皆是利用混合液密度差进行分离的方法。不同之处在于离心分离的力为离心力,而沉降分离的力为重力。离心分离操作时将待分离的浸出液置于离心机中,借助于离心机高速旋转所产生的离心力,使浸出液中的固体与液体,或两种密度不同且不相混溶的液体混合物分开。用沉降分离法和一般的滤过分离难以进行或不易分开时,可考虑进行离心分离。在制剂生产中遇到含水量较高、含不溶性微粒的粒径很小或黏度很大的滤浆时也可考虑选用离心分离法进行分离。

(三)滤过分离法

滤过分离法(separation by filtering)系指将固-液混悬液通过多孔介质,使固体粒子被介质截留,液体经介质孔道流出,从而实现固-液分离的方法。

滤过机理主要有过筛作用和深层滤过作用。影响滤过速度的因素有:①滤渣层两侧的压力差:压力差越大,则滤速越快,故常用加压或减压滤过。②滤器面积:在滤过初期,滤过速度与滤器面积成正比。③过滤介质或滤饼毛细管半径:滤饼半径越大,滤过速度越快,但在加压或减压时应注意避免滤渣层或滤材因受压而过于致密。常在料液中加入助滤剂以减小滤饼阻力。④过滤介质或滤饼毛细管长度:滤饼毛细管长度愈长,则滤速愈慢。常采用预滤、减小滤渣层厚度、动态滤过等加以克服,同时操作时应先滤清液后滤稠液。⑤料液黏度:黏稠性愈大,滤速愈慢。因此,常采用趁热滤过或保温滤过。另外,添加助滤剂亦可降低黏度。

滤过方法主要有:常压滤过法(常用玻璃漏斗、搪瓷漏斗、金属夹层保温漏斗等滤器,用滤纸或脱脂棉作滤过介质)、减压滤过法(常用布氏漏斗、垂熔玻璃滤器)、加压滤过法(常用压滤器、板框压滤机)、薄膜滤过。

二、精制

精制(refinement)系采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作。常用的精制方法有:水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、盐析法、酸碱法、澄清剂法、透析法、萃取法等,其中以水提醇沉法应用尤为广泛。超滤法、澄清剂法、大孔树脂吸附法愈来愈受到重视,已在中药提取液的精制方面得到较多的研究和应用。

(一)水提醇沉法

水提醇沉法(water extraction followed by ethanol sedimentation)系指先以水为溶剂提取药材有效成分,再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。广泛用于中药水提液的精制,以降低制剂的服用量,或增加制剂的稳定性和澄清度,也可用于制备具有生理活性的多糖和糖蛋白。

1.工艺设计依据 ①根据药材成分在水和乙醇中的溶解性:通过水和不同浓度的乙醇交替处理,可保留生物碱盐类、苷类、氨基酸、有机酸等有效成分;去除蛋白质、糊化淀粉、黏液质、油脂、脂溶性色素、树脂、树胶、部分糖类等杂质。一般料液中含乙醇量达到50%~60%时,可去除淀粉等杂质,当含醇量达75%以上时,除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外,其余大部分杂质均可沉淀而去除。②根据工业生产的实际情况:因为中药材体积大,若用乙醇以外的有机溶剂提取,用量多,损耗大,成本高,且有些有机溶剂如乙醚等沸点低,不利于安全生产。

2.操作方法 将中药材饮片先用水提取,再将提取液浓缩至约每毫升相当于原药材1~2g,加入适量乙醇,静置冷藏适当时间,分离去除沉淀,回收乙醇,最后制得澄清的液体。具体操作时应注意:

(1)药液的浓缩 水提取液应经浓缩后再加乙醇处理,以减少乙醇的用量,使沉淀完全。浓缩时最好采用减压低温,特别是经水醇反复数次沉淀处理后的药液,不宜用直火加热浓缩。

(2)药液温度 在加入乙醇时,药液温度一般为室温或室温以下,以防乙醇挥发。

(3)加醇的方式 多次醇沉、慢加快搅有助于杂质的除去和减少有效成分的损失。

(4)含醇量的计算 调药液含醇量达某种浓度时,只能将计算量的乙醇加入到药液中,而用乙醇计直接在含醇的药液中测量的方法是不正确的。分次醇沉时,每次需达到的某种含醇量,需通过计算求得。

乙醇计的标准温度为20℃,测得乙醇本身的浓度时,如果温度不是20℃,应作温度校正。根据实验证明,温度每相差1℃,所引起的百分浓度误差为0.4。因此,这个校正值就是温度差与0.4的乘积。可用式(6-3)求得乙醇的浓度。

式中, C 为乙醇的实际浓度(%); C 为乙醇计测得的浓度(%); t 为测定时乙醇本身的温度。

(5)冷藏与处理 醇沉后一般于5℃~10℃下静置12~24h(加速胶体杂质凝聚),但若含醇药液降温太快,微粒碰撞机会减少,沉淀颗粒较细,难于滤过。醇沉液充分静置冷藏后,先虹吸上清液,下层稠液再慢慢抽滤。

(二)醇提水沉法

醇提水沉法(ethanol extraction followed by water sedimentation)系指先以适宜浓度的乙醇提取药材成分,再用水除去提取液中杂质的方法。其原理及操作与水提醇沉法基本相同。适用于提取药效物质为醇溶性或在醇水中均有较好溶解性的药材,可避免药材中大量淀粉、蛋白质、黏液质等高分子杂质的浸出;水处理又可较方便地将醇提液中的树脂、油脂、色素等杂质沉淀除去。应特别注意,如果药效成分在水中难溶或不溶,则不可采用水沉处理,如厚朴中的厚朴酚、五味子中的五味子甲素均为药效成分,易溶于乙醇而难溶于水,若采用醇提水沉法,其水溶液中厚朴酚、五味子甲素的含量甚微,而沉淀物中含量却很高。

(三)酸碱法

酸碱法系指针对单体成分的溶解度与酸碱度有关的性质,在溶液中加入适量酸或碱,调节pH值至一定范围,使单体成分溶解或析出,以达到分离目的的方法。如生物碱一般不溶于水,加酸后生成生物碱盐能溶于水,再碱化后又重新生成游离生物碱而从水溶液中析出,从而与杂质分离。有时也可用调节浸出液的酸碱度来达到去除杂质的目的,如在浓缩液中加新配制的石灰乳至呈碱性,可使大量的鞣质、蛋白质、黏液质等成分沉淀除去,但也可使酚类、极性色素、酸性树脂、酸性皂苷、某些黄酮苷和蒽醌苷,以及大部分多糖类等成分沉淀析出。因此,应根据精制目的确定是否选用酸碱法。如中药水煎浓缩液中含生物碱或黄酮类药效成分,同时含鞣质、蛋白质等无效物质,可采用酸碱法除去鞣质、蛋白质等杂质。

(四)大孔树脂吸附法

大孔树脂吸附法系指将中药提取液通过大孔树脂,吸附其中的有效成分,再经洗脱回收,除掉杂质的一种精制方法。该方法采用特殊的有机高聚物作为吸附剂,利用有机化合物与其吸附性的不同及化合物分子量的大小等特点,通过改变吸附条件,选择性地吸附中药浸出液中的有效成分、去除无效成分,是一种新的纯化方法,具有高度富集药效成分、减少杂质、降低产品吸潮性、有效去除重金属、安全性好、再生简单等优点。

(五)其他方法

1.盐析法 盐析法系指在含某些高分子物质的溶液中加入大量的无机盐,使其溶解度降低沉淀析出,而与其他成分分离的一种方法。适用于蛋白质的分离纯化,且不致使其变性。此外,提取挥发油时,盐析法也常用于提高药材蒸馏液中挥发油的含量及蒸馏液中微量挥发油的分离。

2.澄清剂法 澄清剂法系指在中药浸出液中加入一定量的澄清剂,利用它们具有可降解某些高分子杂质,降低药液黏度,或能吸附、包合固体微粒等特性来加速药液中悬浮粒子的沉降,经滤过除去沉淀物而获得澄清药液的一种方法。它能较好地保留药液中的有效成分(包括多糖等高分子有效成分)、除去杂质,具有操作简单、澄清剂用量小、能耗低的特点。澄清剂法在中药制剂的制备中,主要用于除去药液中粒度较大及有沉淀趋势的悬浮颗粒,以获得澄清的药液。

3.透析法 透析法系指利用小分子物质在溶液中可通过半透膜,而大分子物质不能通过的性质,以达到分离目的的方法。可用于除去中药提取液中的鞣质、蛋白质、树脂等高分子杂质,也常用于某些具有生物活性的植物多糖的纯化。 J7Z2+/82Rn3DnYZ2CvZT2+dWydqvbRNoProopqbNyWvUhNVt+TBsF7lh9tXhmEMk

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