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唐朝初年，中原地区承隋末战乱之弊，百废待兴，亟须休养生息，而此时的东突厥汗国进入了鼎盛时期，史称：“东自契丹、室韦，西尽吐谷浑、高昌诸国，皆臣属焉，控弦百余万，北狄之盛，未之有也。高视阴山，有轻中夏之志。” （《旧唐书·卷二百四》） 唐高祖李渊在太原起兵之初，东突厥始毕可汗曾派遣2000名骑兵相助，又赠送了1000匹战马，因此唐朝建立后，对突厥人“前后赏赐，不可胜纪”。始毕可汗自恃有功于唐，十分骄横，突厥使者在长安城内“颇多横恣”。李渊认为，中原尚未平定，还需突厥人支持，所以即使接到有司对突厥人的控告，每每也只能优容，不敢翻脸。
武德二年（619年），始毕可汗病死，因其子什钵苾年幼不堪嗣位，其弟俟利弗设被立为可汗，是为处罗可汗。告丧的使者来到长安后，唐高祖为之举哀，废朝三日，又下诏命百官到突厥使者下榻处吊唁，并派遣内史舍人郑德挺至突厥汗廷，送去各种丝织品3万段，可以说是做足了姿态。但处罗可汗反而认为唐王朝软弱可欺，他因妻子是隋朝的义成公主，便从窦建德处迎回了隋炀帝的萧皇后以及齐王杨暕之子杨政道，并立杨政道为隋王，让他居于定襄城，行隋正朔，置百官，又将因隋末战乱陷于突厥的中原人全部交给他管理，明摆着要借隋朝王室遗孤介入中原事务。
武德三年（620年）六月，处罗可汗以援助唐军攻打刘武周为由，来到并州，结果城中美妇人尽为其所掠。或许是由于沉溺于美色，处罗可汗不久后便因发毒疮死掉。义成公主以其子奥射设丑弱为由将其废黜，改立处罗之弟咄苾，是为颉利可汗。颉利继位后不久，便娶义城公主为妻，为了平衡贵族间的关系，他还将始毕可汗之子什钵苾立为突利可汗。
颉利可汗凭借父亲和兄长留下来的资本，自恃兵马强盛，“有凭陵中国之志”。此后数年，东突厥连年入侵唐朝，掠夺人口、财物。武德四年（621年），颉利可汗率骑兵万余，会合马邑贼苑君璋所部攻打雁门，被守将击退。次年，颉利可汗兵分两路，再次攻打唐朝：一路由其亲率，共计5万骑兵，攻至汾州；另一路仅有数千骑，西入灵、原等州。这两路大军后分别被太子李建成与秦王李世民击退。武德七年（624年）八月，颉利、突利二可汗举全国之兵再次入寇，很快就来到豳州城下，占据城西高地。当时，关中连日大雨，转运道路断绝，诸将莫不忧虑。危急时分，李世民亲率百余骑来到阵前，用反间计使颉利、突利叔侄相互猜疑，最后匆匆退兵。
这段时间里，突厥人采取积极进攻姿态，得志则深入，败则请和，从不以为耻。唐王朝的态度则逐渐从一味忍让转为积极防御，为此全面加强了北部边塞的防御力量。武德三年，西突厥统叶护可汗遣使进贡条支巨卵（应是鸵鸟蛋），李渊“恩加抚结”，加强了与西突厥的联系。武德七年，李渊又应允了统叶护的求亲，准备将公主出嫁西域，两国结盟夹击东突厥。这一计划后来虽然未能实现，但统叶护时期的西突厥与唐朝的关系总体上还是十分和睦的，其向长安派出的使节前后多达15批。
“孤城寒云起，绝阵虏尘飞。”武德九年（626年）八月，颉利可汗率十余万骑兵再次南下，长安城进入戒严状态。此时的唐王朝刚刚经历了玄武门之变、储位更替、老皇禅位、新皇登基等一系列政治变动，长安城内暗流涌动。刚刚继位为帝的唐太宗李世民不愿大动干戈，便利用初战告捷的有利形势，与颉利可汗在长安城西的渭水便桥边会盟，“倾府库以求和”，换取突厥人退兵。虽然在正史记载中，李世民在此事件中表现得英明神武，充分发挥了自己的勇气与胆略，但其内心恐怕是深以为耻的。
不过，转机很快来到。颉利可汗连年南侵，耗费了大量人力、物力，不免要加大对突厥本部族及其余附属部族的征敛，而他本人又飞扬跋扈，得罪了突利可汗在内的许多贵族，这导致突厥的内部矛盾不断加深，看似不可一世的东突厥汗国很快就要走向末路。贞观元年（627年），阴山以北的薛延陀、回纥、拔也古等部相继背叛，突利可汗受命征讨，结果大败而归。颉利可汗大怒，将其关了十来天。突利可汗受辱后心中怨恨，便存了报复之念，他请求唐朝出兵，共击颉利可汗。屋漏偏逢连夜雨，就在颉利可汗内外交困时，突厥又遇上了雪灾，“平地数尺，羊马皆死，人大饥”，此后“频年大雪，六畜多死，国中大馁” （《旧唐书·卷二百四》） ，东突厥国力大衰。
唐太宗
贞观三年（629年）冬，惊才绝艳的一代名将李靖被任命为反击东突厥的主将，节度张公谨、李勣、丘行恭、柴绍、卫孝节、薛万彻诸将，兵分五路，大举出击。突利可汗见唐朝出兵，也率部前来投靠，当起了唐军的引路人。次年正月，李靖抓住战机，率精锐骑兵深入敌境，连续击败东突厥主力，一举俘获了颉利可汗。仅仅用半年时间，李靖便灭亡了强盛一时的东突厥汗国，一举奠定了其大唐战神的地位。捷报传来，太上皇李渊欣喜万分，他把太宗、十几名重臣与诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝。酒至酣时，李渊一时兴起，亲自弹起了琵琶，太宗则起舞助兴，大臣们接连起身举杯祝贺，庆祝活动一直延续到深夜。
再说西域方面。唐朝建立后，西域诸国与唐朝保持了较为良好的关系。自武德元年起，龟兹、焉耆、高昌、疏勒、于阗等国均多次向长安遣使朝贡，其中龟兹国在唐朝刚刚建立时，国王苏发勃驶便遣使来朝。
唐与东突厥之战示意图
贞观元年时，西突厥国内突然生乱，战场上勇武多谋的统叶护可汗在处理内部关系时却驭下无术，结果被叔父莫贺咄刺杀。莫贺咄自立为可汗，与被迎立为肆叶护可汗的统叶护之子咥力特勤相互攻伐，西突厥顿时大乱，原先臣服于西突厥的西域诸国及各部落纷纷谋求自立。
在这种背景下，唐朝开始介入西域事务。贞观四年（630年）九月，流散在伊吾地区的西突厥部落接受了唐朝的招抚，举城内附，唐王朝在此地设立西伊州（后改称伊州），作为进入西域的桥头堡。西域各国也进一步加强了与唐朝的联系。
龟兹国王苏发勃驶死后，其子苏伐叠继位，他于当年（即贞观四年）遣使献上骏马，唐太宗十分高兴，“赐以玺书，抚慰甚厚”，龟兹国自此岁贡不绝。同一年冬天，高昌王麴文泰亲自到长安朝贡，唐太宗不仅颁赐了他大量物品，并将其妻纳入宗室，赐姓李，封为安乐公主。西域各小国中，高昌对唐朝表现得尤为忠顺，“西域诸国所有动静，辄以奏闻” （《旧唐书·卷二百一十》） 。
高昌国是当时西域诸国中最为强大者，共有21座城池、近万士兵，其国都交河城最初是西汉时车师前部的王廷，后来又成了戍己校尉的驻地。高昌国地理位置十分重要。原先丝绸之路的主要通道——大碛路，从敦煌出发，出玉门关后一路经过白龙滩、大盐泽北、楼兰都城，北上进入焉耆南境的尉犁城，随后又至龟兹国境内的轮台城，再向南经且末、精绝、拘弥、于阗、莎车等地，进入帕米尔高原；但到魏晋时期，大碛路逐渐衰落，至隋末，因吐谷浑的崛起，已完全废弃。这时西域各国向中原王朝朝贡、开展贸易就不得不转道高昌，高昌国凭借交通上的垄断地位，趁机向过往商旅大量征税，获取了大量利益。
高昌国的这一做法自然引起了焉耆、龟兹等国的极大不满。贞观六年（632年），焉耆王突骑支上书唐朝，希望能够复开大碛路。对于西域的绿洲国家来说，贸易攸关生死，一旦碛路再开，西域各国行商势必会绕过高昌转道而行，高昌国无疑将会失去最大的财源。因此，得知这一消息的麴文泰大怒，遣兵攻打焉耆，阻挠复开大碛路。随后，他又与西突厥勾结在一起，出兵攻打已归属唐朝的伊吾城。唐太宗接到焉耆的控诉后，多次遣使高昌，晓以利害，但麴文泰仍然置若罔闻。贞观十四年（640年），唐太宗点兵数万，发起了由侯君集主持的交河道行军，焉耆见唐朝出兵，也立即出兵相助。当时高昌国流传着一首童谣：“高昌兵马如霜雪，汉家兵马如日月。日月照霜雪，回首自消灭。”当年八月，侯君集顺利攻灭高昌国。
高昌古国遗址
攻灭高昌后，唐太宗准备将这一地区如内地那般设州县治理；但这件事遭到了素以骨鲠敢言闻名的魏征的反对。他认为“今若利其土地以为州县，则常须千余人镇守，数年一易，往来死者什有三四。供办衣资，违离亲戚，十年之后，陇右虚耗矣。陛下终不得高昌撮粟尺帛以佐中国，所谓散有用以事无用。臣未见其可” （《资治通鉴·卷第一百九十五》） 。太宗对魏征的进谏一向听从，在此事上却没有退让，因为他已准备以高昌为桥头堡，进军西域，与西突厥一决高下，再次恢复中原王朝对西域的治理。九月，朝廷正式决定在高昌设置西州，又在可汗浮图城设置庭州，不久后又在交河城设立了安西都护府，作为今后治理西域地区的最高军政机构，而首任安西都护由乔师望出任。安西都护的设置初步实现了唐王朝对西域东部地区的管理。