第八节

“胃”和“回收中心”

相对于原核细胞而言，真核细胞体形巨大，又有能够改变细胞膜形状的骨骼肌肉系统，即肌纤蛋白丝和肌球蛋白，这就给真核细胞一个新的功能，那就是吞噬（phagocytosis）。真核细胞通过细胞表面的受体探测到有食物（如细菌）时，细胞膜会向细菌周围移动，同时细胞伸出的部分会在细胞质中形成肌纤蛋白丝，正端向着伸出方向，一方面防止伸出的部分缩回，同时也作为肌球蛋白运动的轨道，让肌球蛋白“背”着细胞膜向前移动。这个过程持续下去，就可以将细菌完全包围，包住细菌的细胞膜再与真核细胞的细胞膜断开，细菌就被吞进细胞内了。通过吞噬作用，真核细胞不仅能够吞下病毒颗粒和整个细菌，也可以吞下细菌和其他生物的碎片，还可以通过类似的过程——胞饮（pinocytosis）吞下细胞外的液体和里面的内含物。

细胞吞食功能的出现，意义极其巨大，因为这首次给了真核细胞在细胞内（对于单细胞真核生物就是体内）消化其他生物的能力。原核细胞是没有这个能力的，即使是靠现成的有机物生活的细菌，也是把消化酶分泌到细胞外，消化生物大分子，再吸收消化的产物。用体内消化的方式，真核细胞就可以占有吞进的食物的全部资源，是比体外消化更有效的获得有机物的方式。

之所以真核生物能够这样获得营养，是因为地球上所有的生物都来自同一个祖先，建造所有的生物的“零件”，例如氨基酸、脂肪酸、核苷酸、葡萄糖等都是相同的，这些“零件”就可以用来建造自己的身体。用体内消化的方式，真核生物不仅可以迅速获得大量的建造材料，而且“零件”的门类齐全，因为这些“零件”本来就是组成一个完整的生物体的。将吞噬作为生活方式的生物，就发展成为动物。变形虫和草履虫是单细胞的动物，被称为原生动物（Protozoa），多细胞的动物就是在原生动物的基础上发展出来的。

当然吞食的功能也不一定要产生动物。真核细胞有了吞食功能，还可以把能够进行光合作用的细菌吞进来，加以“驯化”，让它们变成叶绿体（chloroplast），真核细胞也因此变成藻类，进行光合作用，自己合成有机物，植物就是在藻类的基础上发展出来的。在这个意义上，地球上的动物和植物都是因为真核细胞获得了吞食功能才出现的。

不过吞噬作用吞进的生物还是完整的生物或者生物片段，里面的许多“零件”，例如氨基酸、脂肪酸、核苷酸，以及各种糖类分子，还存在于生物大分子如蛋白质、磷脂、核酸、多糖分子中，真核细胞不能直接加以利用，需要在细胞内将这些生物大分子分解成为零件，真核细胞才能够加以利用。而且细菌的DNA也不能和真核细胞的DNA相混，否则那相当于引进了另一个“司令部”，造成大混乱，因此必须被降解掉。由于这两个原因，消化吞进的细菌就是必须首先完成的步骤。分解生物大分子的酶应该不是问题，因为许多原核生物就能够分泌各种消化酶到周围的环境中，在细胞外分解死亡生物的生物大分子，再加以吸收，现在只不过是把这些酶专门送到包裹细菌的小囊中去而已。这个任务是由一种细胞器——溶酶体（lysosome）来完成的。

溶酶体是真核细胞的“胃”

溶酶体是真核细胞内由单层膜包裹的小囊，大小从0.1微米到1.2微米。这层膜就相当于人体胃的胃壁，把内容物和细胞质分隔开来。这里说的“单层膜”，其实和细胞膜一样，是由两层磷脂“脚对脚”组成的，在结构上被看成是一个单位，与细胞核和线粒体都是由两层膜包裹的不同。溶酶体里面含有几十种消化酶，可以消化几乎所有的细胞结构和成分，包括蛋白质、糖类、脂肪、核酸。溶酶体和人的胃相似，其内部环境也是酸性的，pH在4.8~5.0左右，这个酸性环境是由位于溶酶体膜上的液泡型ATP酶（v-ATPase）来维持的。这种酶利用ATP提供的能量，把氢离子从细胞质泵到溶酶体内部，类似于人体胃的胃膜使用另一种ATP酶往胃中泵氢离子。这个pH是溶酶体中的酶最佳的工作酸碱度，而细胞质的pH在7.2左右，这样即使溶酶体里面的酶有一些泄漏到细胞质中去，也会由于pH不合适而丧失活性，不会给细胞造成很大的伤害。

被吞噬作用吞进的病毒、细胞或细胞碎片、被胞饮作用吞进的细胞外液体及其内含物，都先被包裹在由细胞膜围成的囊泡中，叫做内体（endosome）。这个时候内体中的pH还不是酸性的，叫做“早期内体”。早期内体膜上的液泡型ATP酶不断把氢离子泵到内体腔中，内体里面的pH也不断降低，形成“晚期内体”。当内体里面的pH降低到一定程度时，原来细胞表面用来探测食物颗粒的受体形状发生变化，和它结合的物质分开，重获“自由身”。这些游离出来的受体聚集在内体表面长出的小管中，小管再脱离内体，返回细胞膜重新使用。晚期内体带着其余的内容物与溶酶体融合，相当于把这些内容物转运到细胞的“胃”中，这些内容物就被转移到溶酶体中进行消化了（图3-20）。消化的产物，即其他生物的“零件”，通过溶酶体膜上的通透酶（permease，参看图3-22）进入细胞质，就可以用来“建造”真核生物的身体，或者被用作“燃料”，进入线粒体，在那里被氧化，给细胞提供能量。

细胞中的“垃圾”

无论是原核细胞还是真核细胞，蛋白质都不能只合成，不分解。例如细胞在分裂期就会使用一些和分裂有关的蛋白质，包括周期蛋白（cyclin）。这些蛋白质在DNA分配到两个子细胞中去后，其使命就完成了，就需要被分解掉。再保留这些蛋白质不仅没有必要，还是对资源的浪费，而且这些只与细胞分裂有关的蛋白质在细胞不分裂的期间存在，还会对细胞的活动造成干扰。如果把它们分解掉，不但消除了干扰，分解它们时释放出来的氨基酸还可以用于其他蛋白质的合成。所以蛋白质的合成和分解是细胞正常生理活动的一部分。

蛋白质分子是由数百个到数千个氨基酸单位线形相连，再卷曲成特定三维结构的分子。除了常见的最稳定、具有正常生物活性的形状，蛋白质分子还有多种亚稳的非“正常”的卷曲方式，在周围环境不理想时就有可能卷曲成形状异常的蛋白质。卷曲成功的蛋白质也可以受外界因素影响而发生异常改变，例如和一些化学物质发生交联。这些异常蛋白质分子的性质和功能会发生变化，对细胞的正常生理活动造成干扰和破坏，也都必须被处理掉。

需要降解的蛋白质分子虽然由成百上千个氨基酸单位组成，对于细胞而言还算是“小垃圾”，可以由比较小的“垃圾处理机”来降解。这个“小垃圾处理机”就是一个叫蛋白酶体（proteosome）的筒状结构。

当体型巨大（相对于原核细胞而言）、构造复杂、具有细胞器的真核细胞的出现，又带来了新的问题需要解决，这就是细胞中各种巨大的构造（相对于分子而言）如何进行自我更新。例如线粒体这样的细胞器就有1微米大小，相当于整个原核细胞的尺寸。线粒体老化时，需要更新，即将这些老化的线粒体消化掉，用新生的线粒体来取代它们。而且这些细胞器由膜包裹，无论是细胞器里面的蛋白质和膜上的蛋白质，都不是蛋白酶体“啃”得动的。同样，被真核细胞吞进的细菌，也不是蛋白酶体能够对付的。

原核细胞分裂频繁，新的膜成分（例如磷脂和膜蛋白）不断生成，相当于在不断更新。而真核细胞寿命比较长，磷脂和膜蛋白都会受到各种因素的影响而受损，所以真核细胞的细胞膜也有更新的问题。而蛋白体只能分解蛋白质，对细胞膜无能为力，所以真核细胞需要新的机制来更新细胞膜。

所有这些需求都要求真核细胞中有处理“大垃圾”的方式，这就是溶酶体。溶酶体是真核细胞中的“大垃圾处理机”。在介绍溶酶体作为“大垃圾处理机”的功能之前，我们先谈谈细胞的“小垃圾处理机”-蛋白酶体。

细胞处理不再需要的正常蛋白质和变异的蛋白质的方式，是给这些蛋白质打上“标签”，再由特定的“蛋白粉碎机”分解。这个标签本身也是一种蛋白质分子，由于它广泛存在于各种细胞中，所以被称为泛素（ubiquitin，不要和泛醌ubiquinone混淆）。泛素是由76个氨基酸单位组成的小蛋白质分子，先经过几步酶催化步骤被连接到泛素连接酶（ubiquitin lygase）上， 再由泛素连接酶把泛素分子羧基端的甘氨酸残基连到被标记蛋白质分子的赖氨酸残基上。泛素分子自己也含有7个赖氨酸残基，分别位于蛋白质分子的第6、11、27、29、33、48、63位上，所以又可以被新的泛素分子标记上。这样连续标记下去，最后就可以形成一长串由泛素分子依次相连而形成的“尾巴”。这个尾巴就是一个明显的信号，告诉细胞被标记的蛋白质分子应该被销毁。

被泛素标记的蛋白质随后在蛋白酶体中被分解。蛋白酶体是一个两端有“帽子”的圆筒形的结构。中部是由四个环组成的圆筒，每个环由7个亚基组成，最中间的两个环是分解蛋白质的地方，由β亚基组成，内腔直径有5.3 纳米。虽然都叫β亚基，这些β亚基还具有不同的蛋白酶活性，例如胰蛋白酶（trypsin）活性、糜蛋白酶（chymotrypsin）活性等，以水解不同结构的蛋白质。在两个β环的两端各有一个由α亚基组成的环状“门户”，孔径只有1.3 纳米，阻挡正常的蛋白质进入，而只允许展开了的肽链进入。αβ圆筒的两端还各有一顶“帽子”，各由19个亚基组成，具有ATP酶的活性，并且能够识别被泛素标记的蛋白质分子。这些蛋白分子被“帽子”部分结合后，泛素的“尾巴”被除掉，ATP水解释放的能量使得要被降解的蛋白质分子成为伸展状态，以便进入由α环组成的门户，进入β环被水解（图3-21）。

在泛素—蛋白酶体系统中，蛋白酶体是把水解蛋白的活性藏在空管的内面，以避免对细胞自身的伤害。这和溶酶体用膜来隔离消化酶的活性是一致的。从这个意义上讲，蛋白酶体相当于是细胞的“小胃”。

这样的结构看来是从原核细胞中类似的结构演化而来的。例如古菌（Archae）就含有和真核细胞类似的蛋白酶体，但是其 β亚基只有一种，说明它比较原始。而在单细胞的真核生物如酵母中，蛋白酶体就已经有不同的 β亚基。大肠杆菌也有一个由HslV和HslU组成的四环结构。中间两个环各由6个HslV亚基组成，是水解蛋白质的地方。HslV的氨基酸序列也和真核蛋白体的β亚基相似，所以这两个环相当于真核蛋白体由β亚基组成的两个环。大肠杆菌蛋白体两端的两个环各由6个HslU亚基组成，具有ATP酶的活性，相当于真核蛋白体两端的帽子。细菌也含有类似泛素的分子，例如ThiS和MoaD。虽然它们的氨基酸序列和泛素只有14%相同，但是具有类似的分子形状和功能。类似泛素反应的酶也在细菌中发现，例如MoeB就和真核细胞的泛素活化酶类似。这说明原核细胞和真核细胞使用类似的机制来标记和分解蛋白质分子，真核细胞的蛋白酶体是由原核细胞的蛋白酶体发展而来的。

真核细胞体形巨大，结构复杂，有各种细胞器，包括线粒体。线粒体是真核细胞彻底氧化葡萄糖，生成ATP的“动力工厂”。在线粒体中呼吸链的电子传递过程中，有一个副产品，那就是自由基（free radicals），它们会损坏生物大分子，破坏细胞结构。由于自由基主要是在线粒体中产生的，线粒体在遭受损害上“首当其冲”。受到损坏的线粒体如果不更新，功能就会不断下降，相当于伤害真核细胞的动力供应，这对于真核细胞是致命的，因此线粒体需要不断更新。虽然线粒体可以通过分裂来繁殖，但是老化受损的线粒体也需要除去，其中还可以用的“零件”还应该可以回收。

但是线粒体的大小相当于细菌，外面还有两层膜包裹，蛋白酶体是无法降解它的。真核细胞的办法是将受损的线粒体和其周围的细胞质用膜包裹起来，形成自噬体（autophagosome）。自噬体由两层膜包裹，先形成一个杯状结构（单层膜无法形成这样的结构），然后封闭，把细胞质的一部分连同里面的细胞器包裹在里面。自噬体再和溶酶体融合，就可以消化细胞自身的成分。这相当于是细胞“自己吃自己”，因此叫做自噬作用（autophagy）（图3-22上）。

溶酶体也可以使细胞膜和膜上的蛋白质不断更新。溶酶体里面的消化酶一般只水解包在内体里面的物质，如果细胞膜和它里面的蛋白质需要更新，内体的膜就会不断向内凹陷，形成小泡，原来细胞膜及其上的蛋白质都包裹在内体的内部。这样的内体内有许多小囊泡，叫做多泡体（MVB）。在和溶酶体融合后，这些膜和它里面的蛋白质就都能够被消化了。这也是细胞进行自噬的一种方式（图3-22下）。

在细胞处于饥饿状态时，细胞可以通过这种方式消化细胞中不必要的成分，用消化它们后产生的“基本零件”来合成细胞生存最需要的分子，增强细胞的生存能力。由于自噬作用能够去除受损的分子或者细胞器，它也被认为是细胞自我更新、延缓老化的一种方法。 3Or5QKdEMm18Hwajml/ezYAm3dbuKsX0ozS5HOSBJzHnmlMiceczSDXF7h+7KCd1