第三节

蛋白质催化原核生物

在第一章第四节中我们曾经提到，RNA可能是最早的生命分子。它能够催化自己的形成，能够催化蛋白质的形成，还可以用它的核苷酸顺序来储存信息，所以RNA很可能就是地球上生命的“起始分子”。在分子之间的相互协作关系尚未建立的条件下，RNA分子的这种“一物多能”对于最初的生命看来是必要的。但是正是由于“一物多能”，RNA分子的这些优点同时也就是它的缺点。一个缺点就是它的催化效率比较低。例如RNA可以相当于现在细胞所使用的RNA聚合酶（由蛋白质组成），用单链RNA为模板合成新的RNA分子。但是它催化RNA合成的速度很慢，一个叫核酶B6.61的RNA要为新的RNA分子添加20个核苷酸，需要24小时。相比之下，大肠杆菌的RNA合成酶每秒钟可以添加2000个核苷酸，比B6.61快1.8亿倍！

RNA的另一个缺点是它能够催化的化学反应种类有限。它的大部分催化功能都是对RNA分子的加工，例如剪接、合成和自我复制。而生命活动是非常复杂的，细胞中的化学反应有几千种，光是把葡萄糖氧化成二氧化碳和水，就要经过数十个步骤，而且几乎每一步都需要催化，而RNA是没有这个能力的。RNA只由4种核苷酸组成，虽然能够通过分子内核苷酸的碱基配对形成各种空间结构，但是由于RNA的组成成分相对简单，这些结构的复杂程度有限，能够催化的化学反应的种类也比较少。如果只靠RNA自己，也许可以形成一个能够自我维持的“RNA世界”，但是不会有我们现在所见的多姿多彩的生命世界。

幸运的是，在RNA有限的催化能力中，“碰巧”有一个非常关键的能力，就是能够把氨基酸分子连在一起，形成类似蛋白质的物质。这可是一个了不得的事情，因为蛋白质的催化能力比RNA强多了。不仅催化的速度快，而且能够催化的化学反应的类型几乎无穷无尽，这才使得地球上生命的发展成为可能。如果当初没有这个“碰巧”，也许地球上就没有我们现在所见的生命了。蛋白质为什么有这么大的本事呢？这就要从组成蛋白质的氨基酸说起。

氨基酸（amino acids）有一个由数个碳原子线性相连组成的“骨架”，上面连有一个带碱性的氨基（—NH2）和一个带酸性的羧基（—COOH，中间的两个氧原子都连在左边的碳原子上），所以叫做氨基酸。按照连接氨基的碳原子相对于羧基的位置（第一个、第二个、第三个），氨基酸可以分别称为α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸（图2-2）。

除了氨基和羧基，碳链上还可以连上其他功能基团，例如羟基（—OH）、巯基（—SH）、苯基、第二个氨基、第二个羧基等，或者只连上氢原子。这些不同的基团和氢原子赋予氨基酸以不同的性质。目前已知的氨基酸有600多种。在生命出现以前，宇宙中的化学反应就可以形成各式各样的氨基酸（见第一章第二节）。

也许是由于RNA最初把氨基酸连起来时，只能使用α-氨基酸，即氨基和羧基连在同一个碳原子上的氨基酸，所以现在生物体内的蛋白质，都是由α-氨基酸组成的，而且通过生物的选择和淘汰，最后留下20种α-氨基酸来组成蛋白质，这就是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸。从原核生物选定了这20种氨基酸之后，就再也没有变过。包括人在内的所有生物都使用这些氨基酸，说明原核生物已经做了最佳选择。

一个氨基酸分子上的羧基可以和另一个氨基酸上面的氨基反应，在脱去一个水分子后彼此相连，这样形成的化学键叫做肽键（peptide bond）。几十个到几百个氨基酸线性相连，就形成了肽链（peptide chain），蛋白质就是由肽链组成的。由于氨基酸在组成蛋白质分子时都丢掉了一个羟基和一个氢原子（两端的氨基酸除外），所以蛋白质分子中的氨基酸被称为氨基酸残基（residue）。在蛋白质两端的氨基酸中，一个保留了氨基，叫做蛋白质的氨基端（amino-terminal或者N-terminus），另一个保留了羧基，叫蛋白质的羧基端（carboxyl-terminal 或者C-terminus）（图2-3 ）。

由20种氨基酸组成的蛋白质，根据各种氨基酸在蛋白质分子里面的排列方式，可以组成种类极为庞大的蛋白质分子。多数蛋白质由数百个氨基酸组成，即使蛋白质只由100个氨基酸单位组成，能够生成的蛋白质在理论上也有20 ¹⁰⁰ 种，超出整个宇宙中的原子数！这数量如此众多的蛋白质中，总会有一些能够催化生命活动所需要的蛋白质分子。蛋白质是怎么做到这一点的呢？

这是因为不同的氨基酸含有不同的侧链。α-氨基酸的基本构造都相同，就是中心碳原子上连上一个氨基和一个羧基，但是不同的氨基酸有不同的侧链。氨基酸彼此线性相连形成蛋白质分子的长链时，氨基酸中的侧链就横向伸出，好像一根长绳子上等距离地伸出的短绳子。这些侧链长短和形状不同，性质各异。有的带正电（例如赖氨酸，精氨酸，组氨酸），有的带负电（例如谷氨酸，天冬酰胺），有的亲水（例如半胱氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，酪氨酸），有的亲脂（例如丙氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸）。由于肽链中碳原子之间，以及碳原子与氮原子之间，都以单键相连，这些原子都可以相互转动（见第一章第一节），所以肽链是高度柔顺的，像细线一样可以弯曲成为无数种形状。由于侧链的亲水性和亲脂性不同，在水溶液中，不带电的亲脂侧链“不受欢迎”，就像油与水不能混溶一样，只好彼此聚在一起，“藏”在蛋白质分子的内部。而带电的亲水侧链由于能与水分子“亲密相处”，就位于蛋白质分子的外面，包裹着“油性”的内核。这个过程也就把蛋白质分子“长绳子”“卷”成有一定形状的立体分子。根据侧链的种类和它们的排列顺序，蛋白质分子可以有各种不同的形状，表面电荷的分布情况也不同。许多蛋白质分子上还有“沟槽”和“凹坑”（图2-4）。

肽链在折叠的过程中，还可以先形成一些局部结构。由于肽键—CO—NH—（图2-3）中氧原子带一些负电，与氮原子相连的氢原子带一些正电，肽键中的氧原子就可以与相隔两个肽键的第3位肽键上的氢原子之间相互吸引，形成氢键，使肽链的一段或者多段卷曲成螺旋状，叫做α-螺旋（α-helix）。肽链也可以弯回来，彼此平行，平行的肽链之间也可以在肽键之间形成氢键，形成有皱褶的片状结构，叫做β-折叠（β-sheet）（图2-5）。在整个肽链卷曲成为蛋白质的三维结构时，α-螺旋和β-折叠上伸出来的亲脂侧链彼此靠近，与肽链的其他部分伸出的亲脂侧链一起，位于分子的内部，这些部分伸出的亲水侧链则位于分子的外部。

蛋白质凭借表面电荷的分布情况和空间形状，就可以和形状、电荷分布与之互补的分子结合。这个分子突起的地方，蛋白质就有一个凹坑与之对应，这个分子凹进去的地方，蛋白质在对应的地方就突起。这就像过去皇帝调兵时用的“虎符”，两半的形状要完全对得上。除了空间形状要匹配，电荷分布也要匹配。这个分子带正电的地方，蛋白质在对应的地方就带负电；这个分子带负电的地方，蛋白质的对应部位就带正电。这个分子不带电的地方，蛋白质对应的地方也不带电。这样形状加电荷匹配，蛋白质就可以在细胞里面千千万万种分子当中，找到能够与自己特异作用的分子，例如胰蛋白酶（trypsin）和它要水解的蛋白质分子之间的特异结合，以及胰岛素与细胞表面的胰岛素受体之间的结合（图2-6）。

蛋白质结合特定的分子之后，如果蛋白质还能够帮助化学反应的发生，这个蛋白质就有催化功能而被称之为酶（enzyme）。被催化的反应物分子就叫做底物（substrate）。过去认为酶都是蛋白质。在RNA的催化性能被发现以后，具有催化功能的RNA也被称为酶（见第一章第四节）。所以现在酶的概念是指能够催化化学反应的生物物质。

酶是怎样催化化学反应的呢？化学反应要破坏分子中原来的一些化学键，形成新的化学键。例如在蛋白质的合成中，要破坏氨基（—NH2）上氮原子和其中一个氢原子之间的化学键，破坏羧基（—COOH）中碳原子和羟基（—OH）之间的化学键，去掉了羟基的羧基和去掉一个氢原子的氨基彼此结合，就形成了肽键（—CONH—），而脱下来的羟基和氢原子则彼此结合形成水分子（见图2-3）。在蛋白质被消化成氨基酸时，相反的反应发生，水分子中氧原子和一个氢原子之间的化学键被破坏，肽键也被破坏，重新恢复氨基和羧基。这就是蛋白质的水解（hydrolysis）。

但是破坏化学键是需要能量的。破坏一个共价键（由电子分享形成的化学键）需要每摩尔数百千焦（kJ）的能量。而在室温下，分子热运动的能量只有约1.3千焦，不足以破坏共价键。所以蛋白质在水中不会自动水解，葡萄糖在水中也不会自动分解。但是如果它们结合在酶分子上，通过酶分子上氨基酸的侧链与底物分子上有关的原子相互作用，将化学反应分为几步，每一步需要的能量都比较少，破坏化学键所需要的能量就可以通过分子热运动的能量来供给，化学反应也就可以在室温或体温下进行了。从这个意义上讲，酶分子上面的这些侧链有点像外科医生的手术刀，可以对反应物分子进行“手术”。我们吃饭后消化食物，葡萄糖在细胞内被氧化成水和二氧化碳，都是酶催化的结果。通过酶的催化作用，化学反应的速度可以提高上百万倍甚至上亿倍。

在有的化学反应中，例如和电子传递有关的氧化还原反应，即使20种侧链也无能为力了，这时候蛋白质就会去“搬救兵”，结合一些金属原子或者一些非蛋白的化合物，让它们参与催化反应。这些结合在酶分子上，帮助酶催化反应的物质就叫做辅基（prosthetic group）。例如催化氧化还原反应的酶常常用铁和硫形成的铁硫中心（iron-sulfur center）作为辅基；给分子加上氧原子的细胞色素P 450 含有血红素（heme）辅基（图2-7）；固氮酶含有铁原子或者钼原子加铁原子等。许多金属原子在非生物的环境中就有催化作用，例如铁、钴、镍、铜、钼就在化学工业中被广泛用作催化剂。在宇宙中，有机物的形成也与这些非蛋白质的催化剂有关，酶只不过把一些具有催化作用的金属原子拿过来，收入自己的“武器库”而已。有了辅基的帮助，酶能够催化的反应类型几乎是无限的。

正是由于原核生物利用蛋白质来催化绝大多数的化学反应，它们才有如此强大的生命力。而且由于蛋白与底物的结合是高度特异的，每种酶只催化一种反应，而不会“多管闲事”，去干涉其他的化学反应，生物体内的化学反应才可以精确有控地进行。原核生物用蛋白质来取代RNA的催化作用，具有重大意义，是原核生物建立的“功勋”之一。从原核生物到高等动物再到人，都毫无例外地使用蛋白质来催化绝大多数的生命活动。可以说，没有蛋白质就没有现代意义上的生命，这说明原核生物当初的选择是完全正确的。 DT/vzTA0jrkBbGiyBXWNHdugiV5xoAG6628qr+ocOTmH1PQVyWhip3DS0ty0Fd0/