HER2阳性乳腺癌如何治疗？

我们都知道化疗药物不完美。化疗药物最大的问题不是无效，而是副作用太强。化疗药物普遍对癌细胞有很强的杀伤力，但对正常生长的细胞，比如骨髓细胞、消化道表皮干细胞等也有很强杀伤力，因此是杀敌一千，自损八百。

相对化疗药物而言，靶向药物能更好地针对性杀死癌症细胞。它的优势不是杀死癌细胞能力更强，而是杀死癌细胞的时候，尽量不杀死正常细胞。这样有两大好处：第一，副作用小，患者生活质量高；第二，能给患者使用更高剂量的药物，杀死更多的癌细胞。

靶向药物在乳腺癌治疗中有着非常重要的价值。但并不是所有乳腺癌患者现在都有对应的靶向药物可以用。而且即使可以用，不同患者对应的靶向药物也是不同的。

前面我们介绍了激素受体阳性乳腺癌所对应的内分泌治疗和CDK4/6新型靶向药。现在给大家介绍另一个亚型：HER2阳性乳腺癌，以及与它对应的HER2靶向治疗。

HER2阳性乳腺癌

HER2，中文名叫“人表皮生长因子受体”。HER2阳性乳腺癌，顾名思义，特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白，经常比普通细胞高几十倍，甚至几百倍（图16）。这个类型的患者占乳腺癌总患者数的20%左右。

诊断HER2乳腺癌也是靠病理染色分析，图17就是典型的HER2阳性乳腺癌的病理报告。

可以看出，这个肿瘤的激素受体ER和PR都是阴性的（0%表达），而HER2是3+强阳性。对HER2的表达，我们一般分为0、1+、2+、3+四档。0和1+都认为是阴性，3+是阳性，如果是2+，则需要更多检测来确认。

传统上，这类HR-HER+乳腺癌治疗效果不好。一方面，它通常比激素受体阳性乳腺癌生长更快，也更容易转移，另一方面，它对化疗响应不佳，很容易耐药。

但随着生物学研究进展，科学家发现了它的一个软肋：HER2阳性的乳腺癌，不仅HER2蛋白表达高，而且生长依赖于HER2这条信号通路。这和激素受体阳性的乳腺癌生长依赖激素一样。

这个特性就给开发针对HER2的靶向药物提供了思路和机会。

靶向药物之曲妥珠单抗

幸运的是，在过去10多年，科学家已经陆续开发出了好几个针对HER2的靶向药，专门用于治疗HER2阳性乳腺癌。其中包括1998年上市的第一代HER2靶向药——曲妥珠单抗（trastuzumab；商品名：Herceptin ^® ，赫赛汀 ^® ）。该药已经在中国上市。

曲妥珠单抗是第一代HER2抗体药物，也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物。它就像一个橡皮泥一样，直接结合在癌细胞表面的HER2蛋白上，从而阻断信号通路（图18）。

这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。

2001年公布的大型临床试验结果显示，在化疗中加入曲妥珠单抗，可以使更多患者肿瘤缩小，而且响应持续时间更长。更为重要的是，它显著降低了死亡风险，患者存活时间也更长！

曲妥珠单抗不仅对晚期患者有帮助，后续试验还证明，它对早中期的HER2阳性乳腺癌效果也很不错，能显著降低复发概率，延长患者寿命。

因此，目前无论是什么分期的乳腺癌，只要HER2阳性，那曲妥珠单抗都会被首先考虑作为标准治疗的一部分。

有三点值得说明一下：

第一，曲妥珠单抗只适用于HER2阳性乳腺癌，对HER2阴性乳腺癌不适用。

第二，曲妥珠单抗不能乱用，因为它也是有副作用的，比如对心脏的损伤，原因就是心肌细胞也表达HER2蛋白，曲妥珠单抗的抑制作用可能影响心肌细胞功能，有些患者对此比较敏感。

第三，曲妥珠单抗已经进入了医保，而且它的专利已经过期，国外曲妥珠单抗的仿制药已经上市，而国内的仿制药在近期也会获批。这些都有望大幅降低这个药物的价格。

靶向药物之帕妥珠单抗

曲妥珠单抗效果不错，但并不是所有HER2阳性患者都能获益。对于早期HER2阳性患者而言，约25%会在10年内复发，尤其是淋巴结阳性（淋巴结里发现有癌细胞）或激素受体阴性（不表达ER和PR）患者，会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是，一旦复发，很多就变成了晚期，很难再治愈。

为什么呢？

经过研究，发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后，能启动一个备用信号通路：HER3。

癌细胞也知道“备胎”的重要性！

HER2和HER3蛋白属于表亲，都来自一个蛋白家族，长得很像。

HER2是大哥，HER3是小弟。平时都是HER2自己说了算，控制着癌细胞生长。但当HER2被曲妥珠单抗抑制的时候，一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3，通过它和剩余HER2配合，来维持细胞生长。专业上，HER2和HER3的配合，被称为“异源二聚体”。

这就像一个人平时都靠米饭（HER2）为生，但遇到饥荒没有米饭的时候，麸皮（HER3）也可以填饱肚子，足够让他活下去。

了解这个原理，科学家意识到，要提高疗效，尽量“饿死”癌细胞，就得同时抑制HER2和HER3，抑制“异源二聚体”。但由于曲妥珠单抗特异性很强，对HER2有用，但对HER3没用，因此需要开发新药。

于是出现了新一代靶向药物，2012年第二代HER2靶向药物帕妥珠单抗（pertuzumab；商品名：Perjeta ^® ，帕捷特 ^® ）上市。2018年也已经在中国上市。

它能配合曲妥珠单抗，同时阻断HER2和HER3信号（图19）。它主要通过两个机制起效：

第一，帕妥珠单抗能阻止HER2与其他相关受体（除了HER3，还有HER1或HER4），形成异源二聚体，从而和曲妥珠单抗形成互补，更好地抑制HER2信号传递，直接杀伤癌细胞。

第二，帕妥珠单抗能配合曲妥珠单抗，更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。作为抗体药物，曲妥珠单抗结合细胞表面后，不仅能直接抑制信号通路杀伤癌细胞，还能介导免疫细胞，尤其是自然杀伤细胞、巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。专业上，这叫“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用”（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity, ADCC）。帕妥珠单抗的加入可以强化曲妥珠单抗的ADCC作用，更好地调动免疫系统攻击癌细胞。

在针对HER2阳性乳腺癌患者的临床试验中，当把帕妥珠单抗加入化疗＋曲妥珠单抗的治疗方案后，治疗效果又上升了一个台阶（图20）。

首先，更多患者受益。HER2阳性患者有70%左右响应曲妥珠单抗，加上帕妥珠单抗以后，则有80%患者响应。

其次，显著受益患者增加。单用曲妥珠单抗＋化疗药物的时候，有21%是完全响应，也就是肿瘤检测不到了，而加入帕妥珠单抗后，这个比例一下子提高到了近40%！

大家可能还发现了，单用帕妥珠单抗加化疗药物效果并不好。帕妥珠单抗必须和曲妥珠单抗联合使用效果才好（图21）。这是生物学特性决定的。

最后，也是更重要的，是加入帕妥珠单抗后，患者的生存期显著延长，中位生存从40.8个月延长到了56.5个月，增加了16个月左右（图22）。

能高质量延长患者寿命，这才是最关键的数据。

服药方式

最后再讲一个小知识点。

HER2靶向药还有个特点，就是曲妥珠单抗也好，帕妥珠单抗也好，都是注射药物。而前两章讲过的很多药物，包括CDK4/6靶向药都是口服的。

为什么有这个区别？

因为药物按照化学特性，可以分为两大类：化学药（小分子药）和生物药（大分子药）。

多数我们熟悉的药物，无论是从自然界中分离的，比如青蒿素、青霉素，还是人工合成的，比如CDK4/6靶向药，都是小分子药。小分子药的特点就是个头小，很可能通过消化系统吸收而进入血液起效，因此很多都可以口服，使用方便。

与小分子药对应的是大分子药，也叫生物药。

顾名思义，大分子药特点就是大。看图23就直观地知道两者体型的区别了。

1982年上市的胰岛素是第一个现代生物药，在随后的30多年间，有上百个新型生物药被批准，其中不少是抗癌药。它们无法口服，需要去医院注射用药，使用相对麻烦。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是大分子药。后面要讲的PD-1类免疫药也是大分子药。

那为什么还要开发这些药物呢？因为它们也有特别的优势，比如特异性更好，在体内更稳定，起效时间更长，技术壁垒高，不易被仿制等，因此很多公司都非常重视生物药的开发。

这两类药物并没有优劣之分。不管黑猫白猫，抓到老鼠就是好猫。无论小分子还是大分子，只要效果好，就是患者的福音。

事实上，虽然大家最熟悉，也最常用的HER2靶向药曲妥珠单抗，是属于大分子，市面上也已经有针对HER2阳性乳腺癌的小分子药物被开发出来，包括进口的拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib），以及今年刚刚上市，来自恒瑞的国产新药吡咯替尼。它们三个在很多方面比较类似，比如都是口服药，都同时抑制HER2和EGFR等重要信号通路。

目前来那替尼还没有进入中国市场，而拉帕替尼和吡咯替尼在国内都可以买到。从临床前的模型以及临床试验数据来看，吡咯替尼数据不错，加之政策扶持本土企业创新，这个药在中国市场应该有光明的前景。

目前HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗依然会以曲妥珠单抗为主，因为它的数据最多，医生使用经验也最丰富。但各类新型的大分子靶向药、小分子靶向药也都有自己的价值，不应该被忽略。

对患者而言，选择多一些是好事儿。虽然选起来有点头痛，但总比以前没药可用要强多了。