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前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在欧美国家常年居于首位。中国前列腺癌发病率虽低于欧美，但随着中国老龄化社会的来临和生活习惯西方化的改变，其发病率在近年出现了较高增长。与此同时，中国前列腺癌人群里中，高危患者和晚期患者较多，比例明显高于欧美，这导致中国前列腺癌的死亡率目前仍处于全球高位水平 ［1］ 。“精确”诊断、分期和个体化诊疗是提高患者生存、改善患者预后最有效的措施。目前指南中推荐的影像检查包括多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI），CT（computed tomography），核素骨显像（bone scan）及PET/CT等。但现有的常规影像学检查仍存在一定的局限性。例如对于中高危前列腺癌患者的淋巴结转移及骨转移判断，对于生化复发患者的病灶定位等方面一直是诊断的重点和难点。随着分子影像技术的进步，前列腺癌的个体化精准诊疗迎来了新的希望。迄今为止，已有大量针对前列腺癌的分子探针应用于临床，并使患者获益。其中以前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）为靶点的特异性分子探针研究近年来取得了重大突破，并迅速完成了临床转化，在前列腺癌的诊断、分期、再分期、复发监测及放射性靶向治疗等方面均显示出令人欣喜的应用价值。
PSMA是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，由3个结构域组成，共含有750个氨基酸，其中膜内段19个，跨膜段24个，膜外段707个，分子量约为100kDa。PSMA属于肽酶M28家族中的M28B亚科，同源序列定位于染色体的11p11.1-p13和11q14，转录的mRNA约为2.8kb，包含19个外显子和18个内含子 ［2］ 。
1987年Horoszewicz等 ［3］ 利用单克隆抗体7E11-C5首次从前列腺癌细胞系LNCaP中成功分化出PSMA。PSMA正常表达于前列腺上皮细胞，在唾液腺、肾脏、十二指肠等器官也存在正常表达。而对于前列腺癌及某些实体肿瘤（如结肠癌、乳腺癌、肾癌及膀胱癌）的新生血管PSMA表达显著增高，其表达量与肿瘤的分化程度、转移倾向以及对激素治疗的敏感性等均显著相关 ［4］ 。研究证实PSMA在几乎全部前列腺癌组织中均呈高表达，尤其在去势抵抗性及转移性前列腺癌中过度表达更为明显 ［5］ ，因此PSMA可成为诊断与治疗前列腺癌的有效靶点。
肿瘤靶向显像是将肿瘤细胞作为靶细胞，利用标记了放射性核素的单克隆抗体或小分子探针特异性地结合肿瘤相关抗原，以达到显示肿瘤细胞的目的。PSMA的膜内段和膜外段含有多个表位，可以与多种单克隆抗体及小分子化合物结合，为前列腺癌的特异性显像与治疗提供了广阔的发展空间。近年来多项研究结果证实以PSMA为靶点的放射性核素药物可使前列腺癌患者临床获益。
20世纪80年代起，大量有关PSMA的放射性靶向药物研究相继展开。其中用 111 In标记的PSMA单克隆抗体7E11（ 111 In-卡罗单抗）最终脱颖而出，于1998年被FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，用以检测前列腺癌盆腔淋巴结的转移情况 ［6］ 。但7E11是针对PSMA胞内段的特异性单克隆抗体，其对活体细胞的靶向能力有限。而针对胞外段的单克隆抗体J415与J591等对活体细胞系有较好的效果，并有相应临床研究已证实其应用价值。但上述药物生物半衰期均较长，非靶组织内药物滞留明显，导致背景噪声较高，肿瘤靶/本底比值低，图像质量仍需改善。
近年来，约翰·霍普金斯大学医学院研究团队率先研发出 68 Ga标记的PSMA靶向显像剂并完成了临床前研究。在此基础上，2012年德国癌症研究中心（暨海德堡大学附属医院）Eder等 ［7］ 公开发表了目前应用最为广泛的PSMA正电子显像剂 68 Ga-PSMA-11的研究成果。该显像剂生物半衰期短，在非靶组织内清除速度快，肿瘤靶/本底比值明显高于此前的显像剂，因此该显像剂不仅对前列腺癌原发病变具有良好的显示效果，对于隐匿的微小转移的检出也非常灵敏。基于上述优势， 68 Ga-PSMA-11顺利完成了临床转化，并在监测前列腺癌复发和评价疗效方面体现了良好的诊断效能。
此后，研究组进一步优化了 68 Ga-PSMA-11的分子结构，合成了新一代的PSMA小分子探针 68 Ga-DKFZ-PSMA-617及 68 Ga-PSMA I&T等。新一代 68 Ga-PSMA分子探针除了具有 68 Ga-PSMA-11在显像方面的诸多优势外，还可以和多种放射性核素稳定结合，用于放射性靶向治疗（如 177 Lu-PSMA）和放射免疫引导手术（如 111 In-PSMA）。从而实现了诊疗一体化，为前列腺癌的临床决策提供了新的视角 ［8～11］ 。
在 68 Ga标记的PSMA靶向显像剂迅猛发展的同时，约翰·霍普金斯大学医学院的Pomper研究团队又在近几年率先研发了 18 F-DCFBC、 18 F-DCFPyL等 18 F标记的PSMA显像剂，成为另一系列非常具有应用潜力的PSMA靶向探针。因具有影像分辨率高、易于多中心配送等优势，为PSMA PET这一新兴的影像诊断技术的普及和推广提供了可能。
目前多参数磁共振（mpMRI）是原发前列腺癌影像诊断的主要检查，但由于前列腺癌多灶性和异质性较高的特点，如何准确发现需及时干预的临床有意义癌一直是前列腺癌影像诊断需攻克的难点和热点。近年来mpMRI的前列腺影像报告及数据系统（PI-RADS）做了大量工作，显著提升了前列腺癌的诊断准确性。但对于一些特殊类型的前列腺癌（如粘液性前列腺癌）仍存在假阴性可能。另外慢性前列腺炎和穿刺后出血等因素也会影响mpMRI诊断的准确性。再有，部分患者对MRI造影剂过敏影响了该检查的适用性。PSMA PET/CT及PET/MR的出现为原发前列腺癌的诊断提供了有益的选择。研究显示PSMA PET对于前列腺癌具有较高的诊断灵敏度（约92%）。另外PSMA PET的半定量指标SUVmax等与GS评分及PSA相关，除对前列腺癌诊断外，还可用于前列腺癌危险度分层的预测。北京大学肿瘤医院核医学科研究团队率先建立了基于PSMA PET/CT的前列腺癌危险度分层预测模型，可准确预测高危前列腺癌 ［12］ 。综上，PSMA PET/CT作为一种无创的全身性影像检查，在诊断原发前列腺癌的同时，可对患者进行分期及危险度分层，实现一站式的影像评估。
68 Ga-PSMA-PET显像对前列腺癌的N分期和M分期准确性优于目前的常规检查。前列腺癌中、高危患者需进行影像学分期，指南推荐行CT及MRI检查评价淋巴结及脏器转移情况，首选放射性核素骨显像评价骨转移情况。准确分期是制定合理治疗方案的基础，但目前的分期系统仍存在诸多需改进的问题。比如CT和MRI诊断淋巴结转移的主要依据为淋巴结是否增大，但80%的转移淋巴结短径均小于8mm，因此上述诊断方法灵敏度会受到不利影响。相关Meta分析指出CT和MRI对于前列腺癌淋巴结转移的诊断灵敏度欠佳（约为39%～42%），特异性较高（82%） ［13，14］ 。而 68 Ga-PSMA-PET显像对前列腺癌患者进行N分期的灵敏度及特异性均有显著提高 ［15］ ，分别为65.9%和98.8%。另有研究指出 68 Ga-PSMAPET显像可发现早期骨转移病灶的异常代谢征象，此类病灶在CT及MRI影像上常无异常形态学表现，从而改变了患者M分期（图5-1）。已有临床研究结果显示， 68 Ga-PSMA-PET显像会改变前列腺癌患者的临床分期，并影响最终的临床决策。
99m Tc-MDP骨显像
68 Ga-PSMA PET/CT
图5-1 前列腺癌伴左髂骨转移， 99m Tc-MDP与 68 Ga-PSMA PET/CT对比
欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）在2017版前列腺癌指南中更新了PET/CT应用的相关内容，并在2018版指南继续推荐对于根治性前列腺切除术术后出现生化复发，且PSA﹥1ng/ml的患者应接受 68 Ga-PSMA PET/CT检查，用于检出前列腺癌复发和/或转移病灶。Oromieh等 ［16］ 分析了319例前列腺癌复发患者的PSMA靶向显像，其中83%患者检出阳性病灶（证据等级2b，推荐力度弱），其中共42名患者经病理确认为前列腺癌复发，复发病灶的 68 Ga-PSMA-PET显像均为阳性。另一研究佐证了上述结论，同时指出随着PSA的升高复发病灶的检出率会随之增高 ［17］ 。PSA分别为0.2～﹤0.5ng/ml，0.5～﹤1.0ng/ml，1～﹤2ng/ml以及≥2ng/ml的四组患者， 68 Ga-PSMA PET显像的阳性率依次为57.9%，72.7%，93.0%和96.8%。基于大量临床研究数据的支持， 68 Ga-PSMA PET/CT显像对比传统常规影像检查（CT和MRI）在检出前列腺癌复发病灶方面具有独特优势，可使大批前列腺癌复发患者，尤其是生化复发患者临床获益（具体病例见本章实例演示部分）。
基于 68 Ga-PSMA显像在临床的成功应用，Eder等进一步将 68 Ga-PSMA与治疗型核素 177 Lu螯合，使之成为既可用于诊断又可用于治疗的双功能放射性靶向探针。初步研究证实该探针可降低前列腺癌患者的肿瘤负荷。经治疗后，该研究中某患者PSA由治疗前54.2ng/ml降至0.7ng/ml，腹膜后转移淋巴结活性显著减低，SUVmax值由26.3降低至0.3 ［18］ 。Michael等进行的一项前瞻性二期临床研究显示对于多种治疗方法失效的转移性去势抵抗性前列腺癌患者， 177 Lu-PSMA治疗仍可有效地降低PSA水平，使患者生存获益（详见第22章）。上述研究成果为前列腺的治疗开辟了新的视角，迅速受到广泛关注。 177 Lu-PSMA放射性核素靶向治疗对于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者安全有效，对于多线治疗失效的患者仍有50%的PSA反应率。因此， 177 Lu-PSMA相关研究成果分别于2015年及2018年获得美国核医学协会的“年度影像”殊荣。
2017年美国核医学及分子影像协会（SNMMI）和欧洲核医学协会（EANM）联合发表了第一版 68 Ga-PSMA PET/CT显像指南。同年，欧洲泌尿外科学会（EAU）在新版指南中推荐对于根治性前列腺切除术术后出现生化复发，且PSA﹥1ng/ml的患者应接受PSMA PET检查，用于检出前列腺癌复发和/或转移病灶。本部分以一例 68 Ga-PSMA PET/CT检出前列腺癌术后复发病灶的实例为基础对其实际临床应用进行相关介绍。
1.前列腺癌复发病灶的监测。
2.初诊前列腺癌的诊断及分期。
3.对既往前列腺穿刺活检阴性但PSA持续升高患者的动态观察。
4.前列腺癌全身治疗的疗效评价。
1.重度肾功能损伤。
2.显像剂过敏。
PET/CT（Gemini TF 16）。
68 Ge- 68 Ga发生器、回旋加速器、通风橱、活度计、移液器、加热器、无菌滤膜。
低照度液相探测仪/HPLC、放射性薄层扫描仪、反向分析柱。
钨合金翻转防护罐、正电子药物注射防护车、数字式表面沾污仪、注射器钨合金防护套。
1.具有PSMA PET/CT诊断经验的核医学科医师团队。
2.具有GMP认证的放射性核素药物制备实验室及相关药物制备人员（化学师）。
3.具有大型医疗仪器使用资质的技术人员和物理师。
4.具有放射性药物注射经验的护士团队。
5.具有第四类《放射性药品使用许可证》。
患者老年男性，68岁，确诊前列腺癌并行根治性前列腺切除术，术后病理Gleason评分7分，近期PSA升高达4.7ng/ml，遂行 68 Ga-PSMA PET/CT检查明确复发病灶。
1.详细询问并记录患者病史，包括前列腺癌病理、术后分期、既往治疗（包括手术、放疗、内分泌、化疗等）、PSA及睾酮等实验室检查。
2.患者准备：检查前需停服叶酸类相关药物（﹥1周），并于检查前适量饮水。
3.制备 68 Ga-PSMA显像剂并进行药物质控（包括TLC和/或HPLC），药物质控合格后尽快给患者注射（图5-2）。
图5-2 PSMA相关放射性显像药物制备及质量检测设备
4.静脉注射 68 Ga-PSMA显像剂，注射剂量为0.049～0.060mCi/公斤体重。
5.显像剂注射完毕后等待1～2小时行PET/CT显像，获得PET影像原始数据及重建数据（图5-3）。
图5-3 PSMA-PET/CT图像采集
6.核医学医师评价PET/CT影像质量，并根据PET/CT影像出具影像报告。
7. 68 Ga-PSMA PET/CT报告显示在原手术区域出现异常高摄取病灶，考虑为复发病灶（图5-4）。
图5-4 68 Ga-PSMA PET/CT检出根治性前列腺切除术手术区域复发病灶
1.患者准备、合格的药物制备及质控、规范化的影像采集是保证PSMA PET显像合格的重要保障，因此需要有完备的医师、护士、化学师及技术员团队。
2.PSMA PET作为一种功能显像，其检查结果受各种影响因素较多。如前列腺癌复发病灶的检出率与患者的PSA水平和是否在进行内分泌治疗显著相关，因此在PSMAPET的影像解读需特别注意结合相关病史。
3.欧洲泌尿外科学会（EAU）推荐根治性前列腺切除术术后出现生化复发，PSA﹥1ng/ml的患者应接受68Ga-PSMA PET/CT检查。2019版指南将阈值更新为﹥0.2ng/ml（如果结果可能改变治疗决策的话）
（刘 辰）
前列腺癌是威胁男性健康的重大肿瘤之一，发病率及死亡率均居于男性恶性肿瘤的前几位。由于目前我们对于前列腺癌的致病因素了解不够全面，尚无法对其进行有效的病因治疗。早发现早治疗才能最大限度减少其对老年男性寿命及生活质量的影响。医学影像检查作为无创检测手段在协助医师对前列腺癌早期诊断、临床分期、制定临床决策等方面有显著的指导作用。近年来，前列腺癌的分子影像诊断技术获得了飞速的发展，逐步进入了前列腺癌诊疗的核心。以PSMA PET/CT为代表的一系列前列腺癌特异性分子显像技术在前列腺癌的诊断、分期、复发监测、疗效评价及危险度分层方面均显示出优于既往常规影像检查（MRI、CT及核素骨显像）的潜力，使前列腺癌的诊断提升到分子影像的精准水平。新型的前列腺癌特异性靶向分子显像技术PSMA-PET能准确地发现临床有意义前列腺癌，更早地检出隐匿性复发及转移病灶，更客观地评价治疗效果并预测患者转归。相信随着PSMA PET/CT及PET/MRI的不断进步，前列腺癌的影像诊断将逐步向全身性、多模态、特异性靶向显像的检查模式发展，为患者提供快捷、无创且精准的一站式诊断策略。
（杨 志）
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