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彭伦希 吴一龙
广东省肺癌研究所广东省人民医院
据最新数据统计，2017年全球新发肺癌患者约200万例，死亡人数约为175万例，占所有癌症死亡人数的19.4%，排名第一。我国癌症中心目前发布最新一期中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告显示，2014年全国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例229.6万例。发病第1位的是肺癌，每年新发病例约78.1万。过去的一年里，我国在肺癌治疗领域均取得了较大进展，本文对2017年6月—2018年7月，由中国学者领导或者参与的，且对于中国肺癌临床实践产生影响的临床研究做一个梳理和总结（表1）。
表1 中国学者领导或者参与的重要临床试验（2017年6月—2018年7月）
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我国已批准上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR TKI）共有三代：分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼，第三代奥希替尼。尽管EGFR TKI在晚期非小细胞肺癌领域已经大放异彩，但在早期阶段，EGFR TKI的应用长期处于空白。以铂类为基础的辅助化疗是治疗术后Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）患者的标准治疗方案。但鉴于术后辅助化疗的毒副作用以及较低的长期生存获益（5%），新的辅助治疗方案一直是学界探索的方向。2017年ASCO报道的ADJUVANT研究结果显示，吉非替尼组患者中位DFS较化疗组显著延长达10.7个月（28.7个月vs 18.0个月，HR=0.60； P =0.005），3年DFS率也显著优于化疗组（34%vs 27%； P =0.013）。在安全性方面，吉非替尼组同样表现良好，3级或以上不良事件发生率显著低于VP组（12.3%比48.3%； P <0.001），吉非替尼组患者未发生间质性肺炎（ILD），且吉非替尼组的生活质量也显著优于化疗组。研究结果提示，吉非替尼可作为EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期（N1/N2）非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的一个重要选择。ADJUVANT研究结果很快被2017 WCLC报道的EVAN研究证实：接受厄洛替尼辅助治疗组的2年DFS率显著提高：厄洛替尼组为81.4%，长春瑞滨联合顺铂组为44.6%， P <0.001。3年DFS率继续保持相似的趋势（54.24% vs 19.83%， P =0.011）。厄洛替尼组与长春瑞滨联合顺铂组相比，DFS显著延长，中位DFS分别为42.4个月vs 21.0个月。ADJUVANT和EVAN研究开辟了非小细胞肺癌辅助治疗的新领域，一改靶向药物尽数用于晚期、不可手术、不可化疗病人的现状，将EGFR-TKI靶向治疗研究和可能的临床实践推向疾病的早期阶段。
当免疫治疗的Check-Point抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab在晚期非小细胞肺癌战场厮杀得分外眼红，Durvalumab却另辟蹊径，率先在不可手术的局部晚期领域拔得头筹。
大约1/3的非小细胞肺癌患者诊断时已经是局部晚期（Ⅲ期），对于这些不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌，目前标准治疗方案为以铂类为基础的同步放化疗。然而患者接受同步放化疗的中位PFS约为8个月，5年生存率仅为15%。
2017 ESMO年会报道PACIFIC研究结果显示：与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月vs.5.6个月），此外，Durvalumab组对比安慰剂组，显著提高ORR，两组分别为28.4% vs.16.0%。最近，PACIFIC的OS也取得了阳性结果。2017年7月，Durvalumab获得了FDA认定，用作放化疗后无疾病进展的不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者的潜在治疗。作为巩固治疗用于接受了标准含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期（Ⅲ期）非小细胞肺癌者。2018年2月16日，Durvalumab适应证扩大获批，可用于罹患Ⅲ期非小细胞肺癌，且肿瘤无法通过手术切除、但病情在现有放化疗的治疗下没有出现进展的患者。有意思的是，与美国FDA不同，欧盟仅批准Durcalumab用于PD-1>1的3期非小细胞肺癌患者。
继AURA3研究确立了Osimertinib对于一线EGFRTKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者的首要地位后，AURA17研究在东亚人群中进一步验证了奥希替尼的疗效，2017 ESMO公开的更新随访数据表示：Osimertinib取得了较高的ORR（63%）和持久的疗效（mDoR为9.9个月；mPFS为9.7个月），与奥希替尼全球研究的疗效数据一致，且没有观察到新的不良事件。在合并CNS转移的东亚患者中，奥希替尼治疗的CNS ORR高达70%，CNS DCR更是达到91%。此外，对于肿瘤组织T790M检测阳性的患者，以三种方法（cobas，SuperARMS，ddPCR）检测血浆ctDNA，经奥希替尼治疗的ORR在三组间没有差异，并与肿瘤组织EGFR T790M阳性患者的总体ORR一致。这些研究发现都改写了2018年CSCO指南。艾维替尼、甲磺酸艾氟替尼片（AST2818）、ES-072、SH-1028、YZJ-0318、ASK120067、D-0316、HS-10296等，过去一年，国内针对T790M突变的新一代EGFR-TKI进行得如火如荼（表2）。
表2 CFDA和FDA登记的TKI相关临床试验（2017年6年31日—2018年7月1日）
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对于EGFR常见突变的非小细胞肺癌患者，FLAURA研究表明，与一代EGFR-TKI药物相比，三代EGFR-TKI奥希替尼组治疗的PFS达到18.9个月（对照组为10.2个月），降低了54%的疾病进展风险。ARCHER 1050研究结果发现，尽管毒性和剂量需要调整，第二代EGFR-TKI dacomitinib仍然较第一代TKI吉非替尼显著延长了PFS（14.7个月vs 9.2个月），疾病进展风险下降41%。Dacomitinib和吉非替尼组的中位OS分别为34.1个月（29.5～37.7）和26.8个月（23.7～32.1），30个月生存率分别为56.2%和46.3%，这是Dacomitinib首次在Ⅲ期临床研究中展示出了OS的显著改善。
随着新一代的TKI有力的冲击第一代TKI的一线地位，究竟是一代三代或者二代三代序贯治疗，还是直接优选二代或者三代作为一线治疗，能使病人或得最大生存获益呢？状元之位，花落谁家？成为了TKI治疗争论的焦点。
同样的问题也出现在ALK抑制剂的选择策略中，ASCEND-4研究发现色瑞替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者PFS可达16.6个月，ASCEND-6在中国人群中再次证实了塞瑞替尼的有效性和安全性。推动了二代ALK抑制剂塞瑞替尼（赞可达）在中国获批。J-ALEX表明，相比于克唑替尼，alectinib一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者可达到34.8个月，并对中枢神经系统（CNS）转移患者显示出良好的疗效，PFS优于一代TKI耐药后序贯新一代TKI。
尽管一线使用新一代的ALK-TKI疗效均优于克唑替尼，但基于药物的稳定性、毒性、可及性，还有ALK-TKI耐药的不同机制等因素的考虑，ALK阳性非小细胞肺癌一线用药如何排兵布阵还不能定棺盖论（表2）。
继国外KEYNOTE系列，CHECKMATE系列临床试验捷报频传后，免疫检查点抑制剂以势如破竹之势，从二线到一线，从单药到联合，从晚期到局部晚期甚至是早期，辅助到新辅助，全身到脑转移，遍地开花。目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括默沙东的Pembrolizumab（Keytruda®）、百时美施贵宝的Nivolumab（Opdivo®）、罗氏的Atezolizumab（Tecentriq®）、辉瑞／默克的Avelumab（Bavencio®）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi®），前两个是PD-1抑制剂，其他是PD-L1抑制剂。Checkmate 078证实了Nivolumab在中国人群中的疗效，提示了nivolumab在东西方人群中疗效、安全性的一致性（表3）。中国已经上市的免疫检查点抑制剂有纳武利尤单抗注射液（英文名：Nivolumab Injection），用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）成人患者。标志着中国晚期非小细胞肺癌迈入免疫治疗新时代，在晚期非小细胞肺癌的二线治疗上完全有可能做到“chemo-free”。
表3 东西方人群免疫治疗疗效对比
免疫治疗国内起步晚，但速度快。观察2017/7/1～2018/6/30 CFDA和FDA登记的免疫治疗临床试验（表4）可以发现：目前国内免疫临床试验的发展趋势同国外基本一致，以一线治疗和联合治疗为主。不过相比国外临床试验的联合方案呈现“大杂烩”的现象，国内临床试验联合治疗策略暂时以免疫+化疗为热点。
表4 CFDA/FDA登记的PD-1/PD-L1相关临床试验（2017年6月31日—2018年7月1日）
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尽管免疫治疗的中位疗效持续时间12～25个月，是传统化疗的2～3倍，5年生存率也从不足5%提高到了16%，但约20%的低反应率却是其“致命伤”，探寻合适的生物标记物，筛选免疫治疗的“优势人群”迫在眉睫。目前PD-L1蛋白表达是FDA唯一批准的生物标志物，相对准确但并不绝对，TMB（肿瘤突变负荷）（CheckMate-026研究），“Teff”基因（效应T细胞的数量）（IMpower150研究），微卫星不稳定性（MSI），LIPI肺癌免疫评分系统即中性粒细胞数/（白细胞数-中性粒细胞数）等众多的biomarkers中都在进一步探索中，2016年 Journal for Immuno Therapy of Cancer 的一篇文章提出通过高通量技术免疫评估，促使生物标志物发现和癌症免疫疗法个性化。肿瘤微环境中免疫细胞的存在区分免疫无应答和免疫应答肿瘤。凭借高通量技术识别的潜在生物标志物，能够并进一步通过突变负荷、基因/蛋白质/抗体识别标志、免疫细胞的表型和功能区分这些肿瘤，可以为个性化的癌症免疫疗法提供临床方案。创新的技术可以用来识别潜在的生物标志物，包括全基因组测序、基因标记、表观遗传修饰、蛋白质微阵列、B/T细胞受体，以及多色流式细胞术。究竟哪个biomarker在预测免疫治疗的疗效方面更准确呢？期待进一步的研究给我们答案。
另一方面，PD-1/PD-L1免疫抑制剂也不可避免的会出现耐药问题。
耶鲁大学癌症中心Gettinger教授在 JTO 发文，研究发现免疫治疗获得性耐药非小细胞肺癌患者病灶转移部位多为淋巴结，且耐药进展以寡进展为主，26例患者中仅1例出现3处以上病灶进展。15例患者疾病进展的部位比较局限，比如少量的淋巴结转移，接受了局部治疗（手术、介入、消融等），进展的病灶得到了控制。出现耐药后2年的生存率高达92%。其中11例患者局部治疗后继续PD-1轴抑制剂治疗11例，有3例患者在停用PD-1抑制剂后肿瘤继续增大，他们重新使用了之前的PD-1抑制剂治疗，有两名患者再次出现应答。由此我们推断：免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌继发耐药后进展部位有限，以淋巴结进展为主，局部处理后继续给予免疫治疗可延长获益时间。
总得说来，目前check-point抑制剂免疫治疗，呈现着有效率一般，短期疗效不明显，但长期疗效显著的特点。
ROS1重排，BRAF突变在非小细胞肺癌中占1%～3%，尽管这些新的驱动基因所占比例低，但中国庞大的人口基数，做成了该类患者的绝对数量并不少，相应的TKI治疗仍然急需探索。OO12-01试验是克唑替尼针对东亚人群的大型Ⅱ期临床试验，该试验是一项Ⅱ期开放的单臂试验，共入组127例ROS1重排阳性且ALK重排阴性的晚期非小细胞肺癌患者（中国74例），结果显示：克唑替尼组客观缓解率（ORR）为71.7%，其中17例完全缓解（CR），74例部分缓解（PR）。无论之前经历过3线以内的几线治疗，ORR均相似。中位缓解持续时间（DR）为19.7个月，中位无进展生存期（PFS）为15.9个月，未观察到新的不良反应事件发生。从这项研究中可以看出，在具有ROS1突变阳性的晚期非小细胞肺癌的东亚患者和欧美人群相比，克唑替尼具有相似的临床获益和持久反应。
2017年9月，发表在 NEJM 的一篇研究显示：Dabrafenib联合Trametinib治疗初治携带BRAF基因V600E点突变的非小细胞肺癌患者，有效率达64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。直接推动了最新版的NCCN指南）将该方案正式收入，甚至特别指出：不仅是晚期肺腺癌患者，晚期肺鳞癌患者，也应该检测BRAF突变。
VEGF是肺癌患者血管生成过程中最重要的促血管生长因子。VEGF在小细胞肺癌和NSCLC中均有表达，VEGF过度表达与肺癌预后不良有关。抗血管生成也是肺癌治疗中重要的一部分，然而耗时10年的E1505Ⅲ期研究最终得到的是阴性结果：接受肺癌切除术的早期NSCLC患者在随后的辅助治疗中加入贝伐珠单抗并不能改善总生存。后有JCO发文，Motesanib（AMG-706）联合紫杉醇加卡铂相比安慰剂联合紫杉醇加卡铂，并不能显著地延长东亚非小细胞肺癌患者的PFS。一时间，抗血管生成药物的应用陷入了低谷。
在2017年ASCO年会上，ALTER 0303的研究结果引发了广泛关注。ALTER 0303研究纳入了437例既往至少接受过两次全身化疗的晚期非小细胞肺癌患者，患者随机接受安罗替尼（ n =294）或安慰剂（ n =143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，ALTER 0303达到了主要终点，安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月vs.6.3个月， P =0.0018），并且在PFS（5.4个月vs.1.4个月， P <0.0001），ORR（9.2% vs.0.7%， P <0.0001）和DCR等次要终点上也均显著优于对照组（81.0% vs.37.1%， p <0.0001）；安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。2018年5月10日中国CFDA正式批准安罗替尼（ALTER0303）上市。填补了非小细胞肺癌三线以及三线以上的治疗的空白。
2018年3月， Journal of Clinical Oncology 在线全文发表了呋喹替尼治疗晚期非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）Ⅱ期临床试验的研究结果：呋喹替尼组中位无进展生存期为3.8个月，安慰剂组为1.1个月；呋喹替尼组的客观缓解率达到13.1%（安慰剂组为0%），疾病控制率高达60.7%（安慰剂组为13.3%），将患者疾病进展的风险减小了66%，且安全性优异。目前，EGFR-TKI联合VEGFR-TKI，即吉非替尼联合呋喹替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的Ⅱ期研究（FALUCA）正在进行中，在2017年世界肺癌大会（WCLC）报告的早期结果显示，二者联合安全可行。期待FALUCA的最终研究结果。
尽管晚期非小细胞肺癌治疗已经进入到基因分型的个体化时代，晚期肺鳞癌的主要治疗手段还是以顺铂为基础的化疗方案。然而，顺铂的高致吐性，肾毒性和耳毒性限制了其广泛使用。2017 WCLC报道了奈达铂（商品名捷佰舒®）联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌Ⅲ期临床研究（JUST），结果显示，奈达铂组较顺铂组，无进展生存期显著更长，毒性更小。综合日本的WJOG5208L和中国的JUST研究数据，奈达铂联合多西他赛治疗初治晚期肺鳞癌是一个有效的，耐受性更好，临床更方便使用的可选方案。
在过去的肺癌治疗指南中，对于脑转移患者，全脑放疗是推荐的标准治疗。BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发（≥3个）脑转移非小细胞肺癌患者的iPFS和PFS，获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。靶向药物治疗的颅内PFS可以达到10个月，而传统全脑放疗只有4.8个月，埃克替尼治疗提高了整整六个月的无进展生存期，另外埃克替尼安全性也优于全脑放疗，证实了靶向药物凯美纳是非小细胞肺癌伴有EGFR突变的多发脑转移患者治疗的优选方案。2018CSCO肺癌指南更新：推荐EGFR突变伴有≥3个脑转移病灶的患者一线应用EGFRTKI。
2018年7月 J Clinical oncology 在线发表的osimertinib二线治疗脑转移的结果，有效率达70%，中位无CNS进展时间为11.7个月，显著优于化疗。这一研究和BRAIN研究一起，奠定了脑转移TKI优先于全脑放疗的治疗策略。
EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的驱动基因突变类型，临床实践中有20%左右患者因组织样本量不足、取材困难等原因而无法明确EGFR状态，从而失去了接受EGFR-TKI标准治疗的机会，给EGFR-TKI的治疗蒙上了一层雾霾。
2018年7月在线发表于《柳叶刀》子刊的BENEFIT研究，是一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，研究发现ctDNA动态监测第8周血液EGFR突变清除率可以预测吉非替尼早期耐药。在接受吉非替尼治疗后第8周，血液ctDNA中出现EGFR清除的患者的无进展生存期显著优于ctDNA中始终可检出EGFR突变的患者（11个月vs 2.1个月），提示血液ctDNA动态监控对于疗效预测具有重要的意义。BENEFIT研究的另一亮点是进行了基线血液的NGS多基因分析，24例（13%）合并其他驱动基因变异的患者PFS仅4.7个月，提示对于EGFR敏感突变患者需进一步精细管理，总之，BENEFIT研究前瞻性的验证了利用ctDNA进行EGFR突变检测是筛选一线吉非替尼治疗的可行性，同时开辟了一个利用血液ctDNA筛查治疗EGFR突变肺腺癌患者的崭新的研究思路。
未来肺癌治疗的策略，应以病理，基因，免疫为基石。靶向治疗以液体活检和NGS为左臂右膀，探索最合理的TKI使用秩序，争取最大生存获益。免疫治疗重点在于探索合适的生物标记物以及合理的联合方案，筛选免疫治疗“优势人群”，使驱动基因阴性的患者治疗也能达到“精准化，个体化”（后附插页图5）。当然，耐药是肺癌治疗不可避免的“绊脚石”，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”。
图5 肺癌治疗的总策略
2018年是可以说是靶向治疗和免疫治疗竞相绽放的一年，免疫治疗遍地开花，势如破竹，靶向药物也在术后辅助，脑转移等新的领域开辟疆土，液体活检初露锋芒，前途无量。未来5年非小细胞肺癌可能的治疗模式已初具雏形，长路漫漫，未来可期。
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