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韩宝惠
上海交通大学附属胸科医院
肺癌是常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均位于恶性肿瘤首位 ［1，2］ 。近年来，随着对肺癌分子生物学了解的逐渐加深，基于驱动基因的靶向治疗策略大大改善了病人预后，并代表该领域的最新前沿。目前，已有近10种不同驱动基因突变在肺癌中被陆续发现。但由于肿瘤异质性的存在，部分驱动基因突变率较低，且存在少见的突变亚型。本文就肺癌少见驱动基因突变的分子靶向治疗进行综述，以提高对该领域的认识。
目前，EGFR通路约发现200种不同的突变亚型，少见突变约占10%～15% ［3］ 。随着测序技术应用的逐渐普及，新的突变亚型仍被不断报道，但大多数仅仅为病案报告，缺乏进一步验证。鉴于我国测序技术开展时间不长，多数单位较多的应用突变扩增阻遏法（ARMS）进行EGFR突变检测，因此，针对EGFR通路的少见突变仅仅聚焦于18～21外显子。
由于19del或21L858R突变占了18～21外显子突变中的85%～90%；一般将发生在EGFR通路上的非19del或21L858R突变称为少见突变，研究发现，这类突变的总体发生率可达10%～12%，因此临床实践中偶可见到。尽管前瞻性临床试验中，部分研究允许携带非经典突变的病人入组，但由于结果并不分别报道，因此这部分分子亚型的研究多数基于回顾性数据，且由于含本含量相对较小，种族、治疗药物及线数、临床病理学等因素在不同研究中差别较大，因此既往报道的结果亦存在较大的不一致。2015年，我国学者报道了LUX-Lung2/3/6的事后分析结果，携带有18G719X/20S768I/21L861Q的患者接受阿法替尼治疗后，ORR分别为77.8%（ n =14）、100%（ n =8）和56.3%（ n =9），中位PFS分别为13.8个月、14.7个月和8.2个月，中位OS分别为26.9个月、未达到和17.2个月，这是目前为止针对EGFR通路少见突变的唯一一项前瞻性研究，也是针对二代药物的研究 ［4］ 。笔者总结了我院123例携带罕见突变的病人接受一代TKI类药物治疗的效果，携带有18G719X/21L861Q的患者接受一代TKI类药物治疗后的ORR分别为42.9%（ n =14）和46.7%（ n =15），PFS分别为8.9个月和6.0个月，提示对于这部分病人，二代药物的疗效优于一代药物 ［5］ 。
20外显子插入突变是除T790M突变以外相对常见的耐药突变，文献报到该突变发生率为1%～10%，但多数报到突变率为2%～4%。与经典突变一样，20插入突变与不吸烟、腺癌尤其是含有实性成分的腺癌有关。由于插入位置及插入碱基对长度的不同，目前至少发现了13种不同的插入突变 ［6］ 。通常认为，携带20外显子插入突变的病人对一代、二代及三代TKI类药物均耐药。针对该突变可能的靶向治疗药物包括：①针对20插入的靶向药物，如poziotinib、TPS9106、AP32788等。poziotinib是一款针对泛HER家族的二代TKI类药物，既往研究显示，该药治疗携带20插入突变人群的有效率可达73%，目前进一步的注册研究目前正在入组（NCT03066206、NCT03318939） ［7］ 。②一代TKI类药物。尽管既往研究提示，一代、二代及三代TKI类药物对20插入无明显治疗效果，但不同插入类型对于TKI类药物的治疗存在差异。对于携带有A763_Y764 insFQEA这一特殊的插入亚型的病人来说，一代TKI可带来73%的客观缓解率及5.0个月的无进展生存时间。这提示我们，对20插入的病人应进行进一步分型以指导治疗 ［8］ 。③阿法替尼联合西妥昔单克隆抗体。阿法替尼是针对胞内酪氨酸激酶域的小分子药物，西妥昔单克隆抗体是针对EGFR胞外段的大分子药物。既往研究提示，两者联合应用的ORR可达75%，PFS为5.4个月 ［9］ 。但该研究仅仅有4例病人入组，且2例病人因不良反应需要进行剂量减低。因此，该研究的结果需要谨慎 对待 。
尽管多数情况下，EGFR通路的驱动突变均是以单个突变的形式出现，但偶然情况下，在同一个病人的同一个样本中，可发现两种及以上不同的突变，即复合突变。理论上来说，目前发现的200余种突变均可同时出现，导致复合突变的情况极为复杂，同时，由于这种情况较为少见，因此系统的临床研究较少。笔者曾系统整理本院近6000例接受EGFR基因突变检测的病人，共发现187例复合突变的病人，约占整个EGFR突变谱的3.2% ［10］ 。其中，19del+21L858R、原发性20T790M+21L858R是最常见的突变类型。根据突变类型的不同，分为4种：①同时携带19del和21L858R两种经典突变，这一类型的病人接受一代EGFR-TKI治疗的PFS超过18个月，与既往文献报道的16个月基本相似 ［11］ 。②单个经典突变与单个非经典突变共存（如19del+21L861Q），这部分病人接受一代TKI类药物ORR在60%～70%，PFS约为10个月，这说明在经典突变的基础上引入一个非经典突变，有可能不会明显改变一代TKI类药物的疗效。③两个非经典突变共存（如18G719X+20S768I），文献报到，这部分病人的ORR为29%～87.5%，PFS为也存在较大差异。这可能与不同研究纳入人群所携带的具体的突变类型存在差异有关。④原发性耐药突变联合其他突变（如20T790M/20IN+19del）。这部分病人接受一代或二代TKI类药物的ORR在15%以内，PFS为1～2个月，这提示对于这部分病人，尽管携带有敏感突变，一代及二代治疗药物的效果仍然较差。有趣的是，这部分病人接受三代TKI类药物治疗的PFS可达18.0个月，三代TKI类药物应为这类病人的首选 ［12］ 。
ROS1融合于2007年被首先报道，并定义了一类特殊分子病理亚型的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其突变率约为1%～2%，尤以女性、不吸烟及腺癌中相对常见 ［13］ 。2014年，新英格兰医学杂志首先报道了克唑替尼治疗携带ROS1突变病人临床疗效的前瞻性研究，其中位PFS达到19.2个月，从而奠定了克唑替尼在这一类人群中的治疗地位 ［14］ 。随后我国学者又报道了针对东亚人群的Ⅱ期临床研究，其PFS亦达到15.9个月，从而使克唑替尼治疗ROS1突变阳性病人的循证医学证据更加充分 ［15］ 。除一代TKI外，下一代TKI在ROS1突变阳性病人中的疗效已有相应探索。但与ALK这条通路不同的是，下一代TKI的疗效与克唑替尼并没有显著提升。既往研究显示，色瑞替尼治疗初治且携带有ROS1突变病人的PFS达到19.3个月，与克唑替尼在数值上几乎相差无几。需要注意的是，该研究的初始设计允许既往克唑替尼耐药的病人入组，但由于2例克唑替尼耐药的病人入组后，对色瑞替尼的治疗无反应，因此研究方案进行了中期修改，这提示，对于克唑替尼耐药的ROS1阳性病人，可能同时对色瑞替尼耐药 ［16］ ，但一项Ⅰ期临床研究提示，三代TKI劳拉替尼治疗克唑替尼耐药的ROS1阳性病人，其ORR可达50%，有可能为克唑替尼耐药的病人提供潜在选择 ［17］ 。除劳拉替尼外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼亦可以覆盖ROS1这一靶点，包括介导克唑替尼耐药的G2032R和D2033N突变，但目前，尚无卡博替尼用于克唑替尼耐药的ROS1阳性病人中的数据，且卡博替尼治疗RET重排的病人中，73%的病人因不可耐受的毒性需要进行剂量减低，因此该药的临床应用需进一步探索。目前，尚有brigatinib、entrectinib、DS-6051b等针对ROS1这一靶点的药物正在研发，但多数药物并不覆盖克唑替尼诱导的常见耐药靶点（G2032R），且多数研究仅限于体外数据，因此这些药物在克唑替尼耐药后的治疗作用，还有待进一步探索 ［18］ 。
HER-2突变最常见于乳腺癌，近年来发现，该基因亦是NSCLC重要的驱动基因。HER-2激活方式包括扩增、点突变、过表达及插入等不同形式，文献报道约占NSCLC驱动基因突变的2%～8%，但多数文献报道在2%～4%，且与其他驱动突变一样，较易在腺癌、不吸烟、女性病人中发现。目前针对该通路的治疗包括泛HER家族抑制剂（阿法替尼、达克替尼）及针对HER-2的单克隆抗体（曲妥珠单克隆抗体） ［19］ 。
2014年，Kris等报道了达克替尼治疗HER-2的NSCLC肺癌的疗效。26例携带20插入突变的病人，接受达克替尼治疗的ORR仅为12%，中位OS仅为9个月 ［20］ ；而另外一项探索曲妥珠单抗治疗HER-2过表达的Ⅱ期临床研究，则因为疗效有限而提前终止。已入组且可评估的15例病人中，ORR仅为6.7%，中位PFS和OS分别为2.0个月和10.9个月 ［21］ 。由于二代TKI和曲妥珠单抗令人失望的疗效，NCCN指南已经取消对两类药物的推荐。而有趣的是，体外研究发现，针对EGFR（即HER-1）的三代TKI类药物奥西替尼在携带多种HER-2异常突变的老鼠模型中存在治疗效果，尤其与BET抑制剂JQ1联合应用可进一步增强其疗效，这有可能为HER-2突变的病人治疗提供新的选择 ［19］ 。此外，HER突变类型多样，不同突变类型（扩增、点突变、过表达及插入）及突变亚型（插入位置、过表达强度）等是否会影响相应药物的治疗效果，尚有待进一步探索。
BRAF基因突变是恶性黑色素瘤的重要驱动突变，同时也是NSCLC少见的驱动突变，约占NSCLC总体驱动突变的1%～2%，而中国人群约占1.7%，其中V600E突变是BRAF基因最常见的突变形式，约占该基因突变的60% ［22］ 。既往研究发现，不吸烟及腺癌与较高的BRAF突变存在明显关联。BRAF基因的激活可通过MAPK/ERK通路导致细胞增殖失控并最终发生恶性转化 ［22］ 。
达拉非尼是一款针对BRAF基因突变的小分子TKI类药物，既往研究发现，达拉非尼单药治疗携带BRAF V600E突变的病人，其ORR在经治病人中为33%（26/78），而在初治病人中达到66.7%（4/6） ［23］ 。曲美替尼是一款针对ERK的抑制剂，在恶性黑色素瘤中发现，BRAF抑制剂与ERK抑制剂的联合使用有协同抗肿瘤作用。一项Ⅱ期临床研究探索了达拉非尼联合曲美替尼在经治且携带BRAF V600E突变的NSCLC中的疗效，发现ORR为63.2%，中位PFS达9.7个月，随后的研究进一步探索了该治疗方案在一线治疗中的地位，该治疗方案在一线的ORR为64%，中位PFS为10.9个月 ［24，25］ 。基于上述研究，NCCN指南推荐达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的病人（2A类），对于联合治疗方案不能耐受的病人，达拉非尼或维罗非尼单药治疗亦为可接受方案。此外，体外研究发现，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案在非BRAF V600E突变的病人亦有抗肿瘤活性，但该结果尚需要在大样本临床研究中证实 ［26］ 。
RET基因重排于1985年首先报道，其胞内段酪氨酸激酶域约37%的氨基酸序列与ALK的酪氨酸激酶域同源，其下游信号通路包括RAS-MAPK-ERK/PI3K-AKT/JAK/STAT等三条通路，文献报道，0.7%～7%的NSCLC患者携带RET基因重排，但多数报道突变率在2%以内。目前至少发现了12种不同的融合伴侣，其中KIF5B是其最常见的融合伴侣，约占一半以上 ［27］ 。
体外研究发现，多种小分子药物，包括Vandetanib、Cabozantinib、Lenvatinib、Sunitinib、Sorafenib、Alectinib、Ponatinib及Dovitinib等均有阻断RET重排的作用，其中循证医学证据相对比较充分的是Vandetanib、Cabozantinib ［27］ 。2016年，Drilon等报道了Cabozantinib在携带有RET重排病人中的安全性及疗效的Ⅱ期临床研究，ORR为28%，而中位PFS为5.5个月，但73%的病人因药物相关的不良反应出现了剂量下调 ［28］ ；Vandetanib在这部分病人中的疗效探索也有相应研究，Lee等报道，Vandetanib治疗RET重排的晚期NSCLC，发现其ORR为18%，PFS为4.5个月；另一项研究（LURET研究）则评估了Vandetanib在这部分病人中的疗效，尽管ORR高于既往研究，为53%，但中位PFS与既往研究结果相似仅为4.7个月 ［29，30］ 。
除上述两种药物外，Alectinib（NCT03131206）、Lenvatinib（NCT01877083）、Ponatinib（NCT01813734）等药物在这部分病人中的疗效探索亦在进行中，但由于Vandetanib及Cabozantinib的循证医学依据相对较为充足，因此在NCCN指南中作为2A类推荐。
C-MET基因定位于7q31，其编码蛋白质为肝细胞源性生长因子受体（HGFR），当与其配体－肝细胞源性生长因子（HGF）及HER-3等结合后，可激活PI3K/Akt/mTOR，诱导细胞产生恶性转化 ［31］ 。C-MET的激活形式包括扩增、过表达及14外显子跳跃突变等不同形式。针对C-MET突变的靶向治疗药物包括克唑替尼、INC280、BPI-9016M、PLB1001、Tepotinib、Tivantinib等小分子化合物及Onartuzumab、Emibetuzumab等单克隆抗体类的药物。目前，仅有克唑替尼获得了治疗携带有高水平C-MET扩增或14外显子跳跃突变的适应证。
2014年，ASCO报道了克唑替尼治疗携带C-MET扩增的NSCLC的安全性疗效，入组患者根据7号染色体着丝粒比例（MET/GEP7）分为低扩增组（1.8～2.2， n =2），中扩增组（2.2～5， n =6）和高扩增组（>5， n =6），12例可进行疗效评估的病人中，4例评估为PR，且其中3例为高扩增，1例为中扩增，未发现低扩增的病人接受克唑替尼治疗出现临床反应；C-MET过表达是该基因激活的另外一种方式，多数研究将基于免疫组化技术检测到表达C-MET的肿瘤细胞超过50%称为过表达，既往一项研究评估了克唑替尼治疗C-MET过表达的患者，在19例可评估疗效的病人中，ORR接近60%；MET14外显子跳跃突变较常发生于肺肉瘤样癌，文献报道可达20%～30%，而在肺腺癌中的发生率相对较低，该突变可通过调节泛素连接酶的活性，抑制MET蛋白的降解，从而造成与C-MET过表达相似的生物学效应，Paik等报道了8例携带14外显子跳突且接受克唑替尼治疗的病人，4例可进行疗效评估的病人中均出现客观反应 ［32］ 。但由于样本含量较小，因此尚需进一步探索。
尽管罕见突变发生率相对较低，但考虑到每年全球庞大的发病人数，针对这部分病人的有效治疗策略亦在不断探索，但由于较低的突变率，往往缺乏前瞻性多中心临床研究的支持，尤其缺少Ⅲ期RCT研究等高质量循证医学证据的支持，因此基于真实世界的研究往往可以借助于大数据及人工智能的优势，对这部分人群进行系统的探索。但目前，针对少见突变的转化医学研究亦存在一些尚待回答的问题：①少见基因突变是否影响PD-1/PD-L1等免疫治疗靶点的表达。尽管目前的观点认为，驱动基因突变与PD-1/PD-L1表达往往互斥，因此免疫治疗与靶向治疗的目标人群并不重叠，但近期研究发现，C-MET基因激活与PD-L1的阳性表达有关 ［33］ ，这提示免疫治疗和靶向治疗的目标人群可能存在部分重叠。但这对临床治疗策略可能产生的潜在影响目前尚未可知。②原发性突变与继发性突变的治疗策略是否相同。由于C-MET、BRAF、HER-2等基因突变既可以是TKI类药物治疗后继发性耐药机制，同时也可以原发性存在于部分人群中，携带原发和继发的相同突变的患者，其临床病理特征及治疗策略、治疗反应是否一致需进一步探索。既往研究发现，携带原发性T790M突变和继发性T790M突变的病人，其临床病理特征存在差异 ［34］ 。③不同突变亚型对于相同治疗策略的预后是否一致。由于插入突变、融合突变等根据插入位置、碱基对长短的不同及融合伴侣的不同可分为多种不同的突变亚型，这些突变亚型接受相应的治疗的临床转归是否一致并未完全阐明，因此，需进一步探索。
罕见突变的多样性反映了肿瘤发病机制的异质性，针对这部分病人进行合作，借助大数据、二代测序等技术手段开展更加精细的研究将会优化这部分病人的临床管理，改善病人预后，从而改善整个NSCLC的生存率。
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