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1950年10月28日，中央人民政府政务院总理周恩来签署《关于改进和发展全国出版事业的批示》，强调：“书籍杂志的出版、发行、印刷是三种性质不同的工作，原则上应当逐步实现科学分工。”并指出：“国营的新华书店应从速完成其全国分支店的统一经营。”
遵照这个指示，中央人民政府出版总署决定，将新华书店总管理处下设的出版、厂务、发行三个专业部门，分别改组为人民出版社、新华印刷厂总管理处、新华书店总店。1951年1月1日，新华书店总店成立，主要负责全国新华书店的管理，同时领导专营图书进出口业务的国际书店。
新华书店是中国共产党创办的文化品牌。它的历史可以追溯到20世纪30年代。中国工农红军胜利完成长征，到达陕北后，中共中央决定由张闻天、秦邦宪、周恩来等人组成中央党报委员会，并出版党中央机关理论刊物《解放》周刊。为了发行这份刊物，第一家新华书店在延安清凉山的石窟中诞生了。1937年4月24日，《解放》周刊正式创刊，署名“陕西延安新华书局”发行。半年后，“新华书局”改名“新华书店”，沿用至今。
新华书店成立后，很快成为以出版发行中国共产党报刊、马列主义经典书籍，以及其他抗战进步书刊为主的文化机构。它还出版过《白毛女》、《小二黑结婚》、《兄妹开荒》、《王贵与李香香》等优秀文学作品。当时，新华书店还在各抗日根据地设有分店和支店。有人说，八路军打到哪里，哪里就有新华书店。到新中国成立前，全国已建立新华书店分支店735个，共有职工8100多人，出书5291种，发行量达4.474亿册。
毛泽东非常重视新华书店的工作，曾三次为新华书店题写店名。1939年9月1日，新华书店门市部在延安凤凰山路的平房里正式开业。毛泽东知道后，亲笔题写了“新华书店”四个大字，并派秘书柴沫送到新华书店，作为店招悬挂在书店门额之上。
抗日战争胜利后，为了适应形势的发展，延安大批干部被调往东北和其他革命根据地，留在延安的党政机关进行了精简。中央出版局合并到中央宣传部，设为发行科，对外工作时用新华书店总店的名义。当时担任发行科科长的许元祯，向毛泽东汇报出版发行工作时，请他为新华书店总店题写店牌。毛泽东欣然同意，当即挥笔题写了“新华书店总店”。
1948年5月，中共中央移驻西柏坡。此时，华北两大城市天津、北平解放在即，中央宣传部出版组准备进北平创办新华书店总店。当时负责此事的出版组副组长华应申，再一次请毛泽东题写店名。8月12日，毛泽东铺开四张《解放日报》，一张一个字，一气呵成写下“新华书店”四个大字。华应申如获至宝，立即派李力行将原稿送到解放军平津前线有关部门。
北平和平解放后，东北新华书店接收了国民党在王府井开设的正中书局，于1949年2月7日成立新华书店北平第一门市部，最先启用了毛泽东在西柏坡题写的“新华书店”店名。由于当时处于战争环境，全国各地的新华书店招牌，字体、形式还不统一。为此，中央宣传部专门发出通知，要求从7月1日起，统一使用毛泽东在西柏坡题写的店名，同时把题字复制件下发各分店。
店名的统一，是全国新华书店走向统一集中的开始。1949年10月3日，新中国成立后的第三天，中共中央宣传部出版委员会在北京主持召开了全国新华书店出版工作会议，这是新中国成立以来召开的第一个全国会议。中央人民政府毛泽东主席、朱德副主席专门为会议题词。毛泽东的题词是：“认真作好出版工作”。朱德的题词是：“加强领导，力求进步”。当天的《人民日报》，也以《祝全国新华书店出版会议》为题，发表短评说：全国新华书店出版会议开幕，“是我国人民文化战线上重大的事件之一，它标志着全国出版事业适应着新的情况开始走向全国范围的统一”，“过去曾经分散的独立作战的解放区人民出版事业，从此将逐渐成为中华人民共和国统一的战斗整体，成为人民出版事业坚强的领导骨干”。来自各大行政区的50多名新华书店代表，以及中宣部出版委员会、解放社、中央军委总政治部、三联书店等单位的代表，遵照党中央的指示，认真研究了全国新华书店实行统一和加强专业化、企业化问题。
1950年3月25日，中央人民政府出版总署发布了《关于统一全国新华书店的决定》，在北京成立新华书店总管理处，下辖出版、发行、厂务三项业务，承担新中国出版物出版、印制和发行的重要工作。改组后，新华书店总店成为国家发行图书的专业机构，并逐步建成全国最大、遍布城乡的图书发行网。我国悠久的历史文化著作、党和国家的政策方针、无数优秀作家的作品，以及大中小学生的教科书，都是通过新华书店送到了千千万万的读者手中。
当时代的脚步迈进改革开放新时期，随着社会主义市场经济的发展，新华书店逐步由国家统一管理的事业单位转变为经营自主的大型国有企业。到2007年，新华书店已经拥有从中央到地方3100余家独立核算的企业单位，所属的图书销售门市网点达到1.4万余处，从业人员15万人，是我国图书发行领域的主力军，也是国内外知名的优秀文化品牌。
2018年4月23日，世界读书日当天，新华书店网上商城正式上线运营。新华书店网上商城是新华书店总店与全国各地新华书店共同投资建设运营的出版物网上联合发行平台。它以国有资本为主导，连接全国新华书店1.2万家实体门店，以及全国出版机构和各地大中型图书馆，以实体书店作为网上商城发展的基础，以网上商城延伸实体书店的发展空间，努力盘活全国新华书店出版渠道资源，整合发挥各地仓储物流优势，建设出版物线下流通体系，推动线上线下融合互通，实现比翼齐飞、此增彼长。
七十年来，新华书店从无到有，从小到大，从弱到强，为宣传党的理论政策，传播科学文化知识，为中国革命、建设和改革事业做出了积极的贡献。