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抑菌剂（bacteriostatics），系指能抑制微生物生长的化学物质，有时也称防腐剂（antisepticagents）。同一种物质在低浓度时呈现抑菌作用，在高浓度的时候则能杀菌。很多消毒防腐药在制剂中常是良好的抑菌剂，如苯甲酸、苯甲醇、甲酚等。
液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易为真菌、细菌等微生物污染，尤其是含有糖类、蛋白质、淀粉等营养物质时，微生物更容易在其中滋长繁殖。如中药合剂、煎膏剂、糖浆剂等，一旦为微生物污染，就很可能使制剂霉败变质，严重影响制剂质量，有时一些微生物及其代谢产物可能直接危害人体。一些固体制剂，如未充分干燥的散剂、片剂、丸剂也可能生霉。
药品的防腐抑菌是一种综合性措施。严格按照GMP生产是防止微生物污染的根本方法，但在药物制备过程中，要完全防止污染是很困难的，并且在其贮存和使用过程中仍可能因与外界环境接触而滋生微生物。因此，在制剂的处方设计中，尤其是液体制剂，采用调整pH值、添加抑菌剂是重要的防范措施。
抑菌剂的作用机理随抑菌剂种类的不同而不同。一般有以下几种：
1.使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固，如乙醇、苯甲醇等。
2.与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程，如苯甲酸和羟苯酯类，作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶。
3.降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解，如一些阳离子表面活性剂。
抑菌剂的种类很多，可分为以下四类。
1.酸碱及其盐类 苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等。此类在液体制剂中应用较多。
2.中性化合物类 三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、三氯甲烷、氯己定、氯己定碘、双醋酸盐、聚维酮碘、挥发油等。此类在注射剂和滴眼剂中应用较多。
3.有机汞化合物类 硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。此类抑菌剂本身的毒性较大，制剂处方中应尽量避免使用。
4.季铵化合物类 氯化十六烷基吡啶（西吡氯铵）、苯扎氯铵、苯扎溴铵、十六烷基三甲基溴化铵（西曲溴铵）、度米芬等。此类在外用液体制剂中应用较多。
1.选用安全、有效、稳定的优良抑菌剂 抑菌剂的选择，根据各品种要求而不同。理想的抑菌剂应该满足以下的要求：①在水中的溶解度大，能达到所需的有效浓度；②抑菌谱广，对一切微生物（细菌、真菌、酵母菌）有抑制作用；③在抑菌浓度范围内无毒性、无特殊臭味和刺激性；④理化性质稳定及抗微生物作用稳定，不与药剂中其他成分发生反应，也不受制剂中药物的影响，在长期贮藏过程中不分解失效，不挥发，不形成沉淀，不与橡胶塞或其他包装材料起作用。
目前，无一种抑菌剂能充分满足上述要求，但是通过合理使用抑菌剂还是能够保证临床用药安全的。
2.严格控制抑菌剂的使用范围和用量 大多数的抑菌剂都有一定的毒性，应严格控制使用范围和用量。一般在使用药剂学其他方法能满足药剂无菌或卫生学要求时，可不用或少用抑菌剂。比如复方甘草合剂，含有甘草流浸膏以及复方樟脑酊，甘草流浸膏含有一定的乙醇，以及复方樟脑酊均可起到抑菌作用，故可不加抑菌剂。
抑菌剂在规定的使用浓度范围内，一般不良反应发生极少；但若增加用量，有可能发生原发性刺激和过敏等不良反应。抑菌剂的用量尽量控制在产生抑菌作用的最低有效浓度内。
3.充分考虑到溶液pH值对抑菌效果的影响 常用的抑菌剂多属弱酸性化合物，如苯甲酸、羟苯乙酯、脱氧醋酸等，抑菌效力取决于制剂中未电离分子的浓度，以分子型起作用，其离子几乎无抑菌作用。溶液的pH值可决定溶液中分子型与离子型的比例，对这类抑菌剂的抑菌作用影响很大，在酸性环境中，分子型比例愈高，抑菌效果愈好，而在碱性环境中分子型比例降低，其作用也明显降低，如苯甲酸在碱性环境中其用量应增加到0.5%。
4.充分考虑制剂中成分与抑菌剂之间的相互作用
（1）协同作用 制剂中某些成分如乙醇、挥发油本身具有一定的抑菌能力，可与加入的防抑菌剂起到协同抑菌作用，这时抑菌剂的用量可适当降低。药物制剂中乙醇的浓度达到20%（V/V）即有抑菌的作用；挥发油普遍具有抑菌作用，如0.05%的薄荷油、0.001%的细辛油均有较好的抑菌能力，而桂皮醛0.01%的浓度比0.05%羟苯乙酯的抑菌作用强，二者联合使用可增强抑菌力。又如依地酸钠本身没有抑菌作用，但其能使其他抑菌剂对绿脓杆菌的作用增强。
（ 2）拮抗作用 当制剂中含有表面活性剂或亲水性聚合物时，在一定程度上可影响抑菌剂的抑菌能力。其原因是一些疏水性的抑菌剂被增溶在胶团中，游离的抑菌剂减少，从而使抑菌效力降低或丧失。当制剂中含皂苷类成分的中药如甘草、黄芪、人参等，均可起表面活性剂等作用，在一定程度上也可影响抑菌剂的抑菌能力。亲水性聚合物如分子量在2000以上的PEG、MC、CMC-Na、PVP等也能影响某些抑菌剂的抑菌效力，是因为这些抑菌剂能与亲水性聚合物结合成复合物，从而使游离态抑菌剂减少，抑菌效力降低。在这些制剂中，抑菌剂的用量可适当增加。
在药液中含有生物碱、碱性黄酮苷等碱性成分的弱碱性制剂中，酸类抑菌剂如苯甲酸类、山梨酸和羟苯酯类的抑菌效力会减低，是因这类抑菌剂在微碱性溶液中被解离所致。阴离子型抑菌剂如苯甲酸钠、山梨酸钾和阳离子型物质如生物碱盐类，往往易产生沉淀而影响抑菌力；苯甲酸与氯化钙有拮抗作用，两者不能同时存在。季铵盐类与水杨酸盐、磺胺类的钠盐、氯霉素类等存在配伍禁忌。在这些情况下，抑菌剂的选择应充分考虑与制剂中其他成分的相互作用。
5.充分考虑包装容器与抑菌剂之间的相互作用 部分容器，特别是塑料容器不但能够吸收抑菌剂，而且会因吸附而使抑菌剂在容器内表面产生较高浓度，影响抑菌效果。
6.采用复合抑菌剂 当药液中含有营养性物质（如糖类、蛋白质、氨基酸、淀粉等）时，宜采用两种或两种以上的抑菌剂，以避免单一抑菌剂受药液pH值和其他成分影响，达到扩大抑菌谱、提高作用强度的目的。同时复合抑菌剂的协同作用，可降低抑菌剂用量，减小抑菌剂本身的毒性以及增加抑菌剂的溶解度。如苯甲酸与羟苯乙酯混合液的抑菌效果明显好于两者单用。低浓度的季铵盐类抑菌剂可抑制革兰阳性菌，但对革兰阴性菌和真菌需较高浓度，若加入对这些细菌敏感的第二种抑菌剂，便能收到良好效果。
7.抑菌剂的选择应注意的其他问题 同一种抑菌剂在不同溶液中或不同抑菌剂在同一溶液中，其抑菌作用强弱和抑菌浓度都有很大差别。在实际应用时，必须根据制剂的品种和性质来选择不同的抑菌剂和不同的浓度。抑菌剂的选用还应考虑季节因素。在乳剂中使用的抑菌剂还应考虑抑菌剂的油、水分配系数，避免抑菌剂集中分散在油相中而不足以防止水相中微生物的繁殖。抑菌剂的灭菌过程可能会引起活性下降，不同的灭菌条件会对抑菌剂产生不同程度的灭活作用。故在防腐剂的选择中应与实际应用和生产等情况相结合。
苯甲酸（附：苯甲酸钠）
benzoic acid
【别名】 安息香酸、苯蚁酸；phenylformic acid。
【分子式与分子量】 分子式为C 7 H 6 O 2 ；分子量为122.12。
【结构式】
【来源与制法】 苯甲酸为天然存在的物质，也可以合成制造。合成方法多种，如将甲苯置于连续液相中氧化，用钴作催化剂，反应温度150～200℃，压力0.5～5.0MPa，收率接近90%；工业上也可由三氯甲苯或邻苯二甲酸酐制得。
【性状】 本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；味微甜带咸。苯甲酸在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。在乙醇中的溶解度为1∶2.3（20℃），在水中的溶解度为1∶345（20℃），其水溶液的pH值约为6，一般配成20%的醇溶液使用。
【作用与用途】 苯甲酸有较好的抑制真菌作用，为一类有效低毒的、可用作内服和外用制剂的抑菌剂，也是消毒防腐药。其抑菌作用是靠未解离的分子，而离子则几无抑菌作用，因此pH对苯甲酸类的抑菌作用影响很大。苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果较好，在pH2.5～4时效果最强；当溶液pH增高时，解离度增大，抑菌效果降低，故在pH5以上的溶液中苯甲酸的抑菌效果明显降低，用量不少于0.5%。
中药水性制剂如合剂，主要污染的微生物为真菌、酵母菌和少数细菌。苯甲酸的防霉作用较羟苯酯类弱，而防发酵能力则较羟苯酯类强，将二者联合应用，以苯甲酸0.25%与羟苯乙酯0.05%～0.1%联用，对防止发霉和发酵均为理想。
【使用注意】 苯甲酸能与碱性物质或重金属反应。
苯甲酸能在多种非极性溶剂中形成二聚化物，此特性与其在溶液中借pH而离解的性质配合后，成为一个在表观分配作用上离解作用与分子缔合的典型范例，此原则可用于水包油乳剂需要在水相中确定苯甲酸抑菌浓度时用以决定采用苯甲酸盐的总量。
苯甲酸或苯甲酸盐的溶液可以用热压灭菌或过滤灭菌。
【质量标准来源】 《中国药典》2015年版二部收载苯甲酸，《中国药典》2015年版四部收载苯甲酸钠。
附：苯甲酸钠（sodium benzoate）
苯甲酸在水中溶解度较小，故在许多不宜含醇的液体制剂中，常使用在水中溶解度较大的苯甲酸钠（25℃时1∶1.8）。苯甲酸钠也叫安息香钠，其作用与苯甲酸相当，但苯甲酸钠必须转变成苯甲酸后，才有抑菌作用，故其抑菌力不如苯甲酸。1g钠盐相当于苯甲酸0.847g，其常用量为0.1%～0.2%。当pH超过5时，其用量不得少于0.5%。
【应用实例】五味子糖浆
处方：五味子100g。
制法：取五味子粉碎成粗粉，取粗粉100g，用30%乙醇作溶剂，浸渍72小时后，缓缓渗漉，收集漉液至相当于原药材的2倍，滤过；另取蔗糖600g，制成糖浆，加入上述滤液中，再加入苯甲酸钠及橘子香精适量，混匀，加水调整至1000mL，即得。
功能与主治：益气生津，补肾宁心。用于心肾不足所致的失眠、多梦、头晕；神经衰弱症见上述证候者。
注解：本品收载于《中国药典》2015年版一部。为糖浆剂，苯甲酸钠为抑菌剂，蔗糖、橘子香精为矫味剂。
羟苯酯类
parabens
羟苯酯类即对羟基苯甲酸酯类，又称尼泊金类，是目前国内应用最广的一类优良抑菌剂。具有低毒、无味、无臭、不挥发、用量小、化学性质稳定等特点，其抑菌作用强，尤其是对大肠杆菌有很强的抑制作用。常用羟苯酯类甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，分别由甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇和对羟基苯甲酸酯化而制成，多为白色或类白色结晶或结晶性粉末。以羟苯酯乙酯使用范围较广。
羟苯酯类抑菌剂的抗菌机理在于抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，以及破坏微生物的细胞膜结构。其抑菌作用受pH值影响不大，在酸性、中性（pH4～8）溶液中均有良好的抑菌效果，但在酸性溶液中作用较强；在弱碱性溶液及强酸溶液中易水解而作用减弱。本类辅料的抗菌作用随烃基碳原子数的增加而增强，但其溶解度则正好相反。例如常用的羟苯丁酯抗菌作用最强，但溶解度却最小。因此两种以上的酯混合使用防腐效果更好。通常是乙酯和丙酯（1∶1）或乙酯和丁酯（4∶1）或甲酯与乙酯（1∶3）合用，浓度均为0.01% ～0.25%。羟苯酯类在不同溶剂中溶解度及在水中的抑菌浓度见表3-9。
表3-9 羟苯酯类的溶解度及抑菌浓度
吐温类表面活性剂及聚乙二醇虽能增加羟苯酯类抑菌剂在水中的溶解度，但却不能增加其防腐能力。因为二者可发生络合作用，仅有小部分游离体保持抑菌力。故在使用吐温类辅料的药液中，不宜选用羟苯酯类作防腐剂。
本类抑菌剂遇铁盐能变色，遇弱碱或强酸易水解，塑料能吸附本品。在液体制剂中如加入低浓度的丙二醇，可增加其抑菌作用。
羟苯酯类在水中较难溶解，配制时可用下列方法：①先将水加热至80℃左右，加入羟苯酯类搅拌使溶解；②先将羟苯酯类溶解在少量乙醇中，然后在搅拌下慢慢加入水中使溶解。
《中国药典》2015年版四部收载羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠及羟苯苄酯。
【应用实例】金莲花口服液
处方：金莲花450g。
制法：取金莲花，加水煎煮3次，每次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，减压浓缩至相对密度为1.15（50℃），静置24小时，滤过，滤液中加入蜂蜜或单糖浆适量及苯甲酸钠1.8g、羟苯乙酯0.2g，加水至1000mL，混匀，静置24小时，滤过，即得。
功能与主治：清热解毒。用于风热邪毒袭肺，热毒内盛引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎。
注解：本品收载于《中国药典》2015年版一部。本品以苯甲酸钠和羟苯乙酯合用作为抑菌剂，蜂蜜或单糖浆为矫味剂。
山梨酸
sorbic acid
【别名】 （E，E）-2，4-己二烯酸、花楸酸、清凉茶酸。
【分子式与分子量】 分子式为C 6 H 8 O 2 ；分子量为112.13。
【结构式】
【来源与制法】 山梨酸天然存在于某些水果中，如欧洲花椒（Sorbus aucuparia），商品由化学法合成，如由丁烯醛和丙酮在催化剂作用下，于0℃左右反应而得。
【性状】 为白色至微黄白色结晶性粉末；有特殊嗅味。在水中溶解度较小（30℃，0.125%），但溶于沸水（3.8%）、丙二醇（20℃，5.5%）、无水乙醇或甲醇（12.9%）、甘油（0.13%）、 冰醋酸（11.5%），难溶于乙醚（1∶1000），超过80℃升华。
【作用与用途】 山梨酸是脂肪酸，在人体内能像脂肪酸一样被机体代谢成CO 2 和水，毒性较苯甲酸类和羟苯酯类要低，是对人体毒性最小的抑菌剂。山梨酸能与微生物酶系统中巯基结合，从而破坏微生物的重要酶系作用，达到抑制微生物增殖的目的。常用浓度为0.15%～0.2%，在水中的最低抑菌浓度为0.07%～0.08%。其对细菌最低抑菌浓度为2～4mg/mL（pH＜6），对酵母、真菌最低抑菌浓度为0.8% ～1.2%，对真菌的抑制作用较强。因其防腐作用取决于未解离的分子，所以在酸性水溶液中效果较好，在pH为4.5时效果最好。
本品适用于含吐温类液体的防腐。山梨酸与吐温虽然也能发生络合作用，但因其抑菌浓度低，在常用浓度约为0.2%的情况下，未络合的游离山梨酸的浓度仍高于其最低抑菌浓度，故有一定防腐作用。
【使用注意】 山梨酸在空气中不稳定，易被氧化，有吸湿性。没食子酸或苯酚可使其稳定。
山梨酸常与其他抑菌防腐剂、丙烯、甘油、丙二醇或乙二醇类联合使用，相互能产生协同作用。但在塑料容器中活性也会降低。
山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大。实际常用其钾盐，1g钾盐相当于山梨酸0.746g，需在酸性溶液中使用。其抑菌活性取决于pH值，并仅在pH6.5以下有效。
【质量标准来源】 《中国药典》2015年版四部收载山梨酸、山梨酸钾，CAS号分别为22500-92-1、509-00-01。
苯扎溴铵
bonzalkonium brom ide
苯扎溴铵又称溴苄烷铵、新洁尔灭，为溴化二甲基苄基烃铵的混合物。本品在常温下为黄色胶状体，低温时可逐渐形成蜡状固体，极易潮解，有特殊嗅味、味极苦、无刺激性。易溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚，在乙醚或苯中不溶。水溶液呈碱性，振摇时产生多量泡沫。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。
苯扎溴铵为季铵盐类化合物，阳离子表面活性剂，用作消毒防腐药、抑菌剂和去垢剂。作抑菌剂时使用浓度为0.02%～0.2%。作器械消毒、手或皮肤消毒浓度为0.1%。遇肥皂及其他阴离子表面活性剂、有机物如血清、脓液等，作用减弱。《中国药典》2015年版四部收载。
除以上常用品种外，乙醇、苯甲醇、甲酚等均具有防腐抑菌作用。具体见表3-10。
表3-10 其他常用抑菌剂
近年来，新型抑菌剂的研究与开发飞速发展。其抗菌谱较广，抑菌活性范围增大，安全，无毒，有些被逐渐应用于食品和药品中。
1.天然植物成分 很多植物挥发油是天然的抑菌剂，如肉桂油（cinnamon oil）对大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌均有一定抑制作用，桂皮醛0.01%的浓度能抑制真菌，0.1%的浓度可抑制发酵，且温度及pH值对其抑菌谱效力无明显影响，与八角茴香油（0.3%）混合使用作用更强；茶树油（tea tree oil）0.5% ～3%的浓度有杀菌活性；紫苏油（perilla oil）对自然污染的真菌、酵母菌的抑制力明显优于羟苯乙酯，用量较小，较安全，不受pH因素的制约，还能起到矫味作用。还有桉叶油、薰衣草油等，在药剂、食品中发挥芳香矫味和抑菌作用。
除了挥发油，植物中的其他成分也具有良好的抑菌作用。如金银花中的有效成分绿原酸（chlorogenic acid）有较广的抗菌谱，0.02%浓度的绿原酸具有0.03%羟苯乙酯相同的防腐作用。一些含蒽醌类成分的中药如虎杖、决明子、大黄、何首乌等用做天然防腐剂也有很好的前景。
2.微生物代谢产物 微生物来源的天然抑菌剂包括乳酸菌素、纳他霉素、ε-聚赖氨酸、曲酸、溶菌酶、甲烷氧化菌素、抗菌肽、罗伊氏菌素等。
乳酸菌素（nisin）也叫乳酸链菌肽，是乳酸球菌代谢过程中通过核糖体合成产生的小分子抗菌肽，抑菌范围广，其抗菌作用是通过作用于细菌的细胞膜，在膜上形成离子通道，引起胞内物质的外漏，从而杀死细菌。在世界上50多个国家和地区应用为食品的天然防腐剂。
纳他霉素（natamycin）是一种由恰塔努加链霉菌、纳塔尔链霉菌和褐黄孢链霉菌等链霉菌经过深层发酵产生的多烯大环内酯类抗真菌剂，是一种高效、安全的新型生物防腐剂和医用抑菌剂，几乎对所有霉菌和酵母菌具有抑制作用，对细菌没有作用。在食品、药品等方面具有良好的应用前景。