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表面活性剂：一定温度下纯液体具有一定的表面张力，如20℃时水的表面张力为72.75mN/m。当向水中加入无机盐或糖类时，水的表面张力略有增加；当向水中加入低级脂肪醇或脂肪酸时，水的表面张力略有下降；但当向水中加入肥皂等时，水的表面张力显著下降。通常表面活性剂（surfactants）是指在液体中仅加入少量即能使液体表面张力急速下降的物质。表面活性剂能显著降低溶液的表面张力，是由于其分子结构上具有特殊性。表面活性剂大多为长链的有机化合物，其分子一般是由非极性烃链（亲油基团）和一个以上的极性基团（亲水基团）组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是羧酸、磺酸、氨基或胺基及它们的盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键等。如肥皂是脂肪酸类（R—COO—）表面活性剂，其结构中的脂肪酸碳链（R—）为亲油基团，解离的脂肪酸根（COO—）为亲水基团。因此，表面活性剂是既亲水又亲油的两亲性物质。表面活性剂在药剂学中应用广泛，除主要用作增溶剂外，同时还可用作乳化剂、润湿剂、助悬剂、吸收促进剂等，而阳离子型表面活性剂可直接用于消毒、杀菌、防腐等。
溶解度：药物溶解度是直接影响药物在体内吸收与药物生物利用度的重要参数。溶解度（solubility）是指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100mL溶液）溶解溶质的最大克数来表示。《中国药典》2015年版关于药物溶解度用以下方式描述：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶和不溶。
增溶剂：增溶（solubilization）是指某些难溶性药物分散于溶剂中加入表面活性剂形成胶团后，溶解度增大，并形成单相缔合胶体溶液的过程。加入的这种具有增溶作用的表面活性剂叫增溶剂（solubilizers）。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。
表面活性剂的增溶作用，主要是基于表面活性剂具有形成胶团的基本特性。溶液中当表面活性剂的浓度达到临界胶团浓度（critical micelle concentration，CMC）时，即具有增溶作用。非极性药物即被胶团的亲油基团聚集部分包住，增溶位在胶团的内芯；中等极性的药物，部分在烃核，部分在栅状层中；极性较强或水溶性的药物，吸附在胶团的亲水基表面。某些具有聚氧乙烯链的非离子表面活性剂胶团可将药物包裹在聚氧乙烯亲水链中（图3-1）。
图3-1 表面活性剂的胶团增溶位置
a.在胶团烃核的增溶；b.在胶团栅状层的增溶；c.在胶团表面的增溶；d.在聚氧乙烯链间的增溶
根据分子组成特点和极性基团的解离性质将其分为阳离子型、阴离子型、两性离子型以及非离子型等四类。增溶剂的选择，应根据增溶质的性质和制剂的需求，充分结合增溶剂的特性来进行种类和用量的确定，并在使用中考虑增溶效果的影响因素，以及对药物吸收的影响，尽量选择毒、副作用小，增溶量大、价廉易得的增溶剂。
聚山梨酯类
poly sorbate
【别名】 吐温（tweens）。
【结构式】
【来源与制法】 聚山梨酯为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，为非离子型表面活性剂。
【性状】 该类表面活性剂常为黏稠的黄色液体，有异臭而微苦，对热稳定，在酸、碱、酶的作用下也可水解。由于分子结构中增加了亲水性的聚氧乙烯基，使其易溶于水，同时也易溶于乙醇以及多种有机溶剂，不溶于油。本品因脂肪酸种类和数量的不同而有不同的品种。常见品种有聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等，见表3-4。
表3-4 常见的聚山梨酯类
在以上几种聚山梨酯类中，聚山梨酯80毒性最小，经常用作液体制剂等的增溶剂。
【质量标准来源】 《中国药典》2015年版四部。
【应用实例】通天口服液
处方：川芎、赤芍、天麻、羌活、白芷、细辛、菊花、薄荷、防风、茶叶、甘草。
制法：以上十一味，川芎、羌活、细辛、菊花、防风、薄荷加水蒸馏，收集蒸馏液800mL，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与赤芍、天麻、白芷、甘草加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过；茶叶加新鲜沸水浸泡2次，每次20分钟，合并浸出液，滤过，加入上述滤液及蒸馏后的水溶液，减压浓缩至相对密度为1.14（70℃）的清膏，静置；冷至室温后加乙醇使含醇量达65%，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.18（70℃）的清膏，加入上述蒸馏液（用适量聚山梨酯80增溶），加水至980mL，再用10%氢氧化钠溶液调节pH值至4.5～6.5，加水至1000mL，搅匀，静置，滤过，即得。
功能与主治：活血化瘀，祛风止痛。用于瘀血阻滞、风邪上扰所致的偏头痛，症见头部胀痛或刺痛、痛有定处、反复发作、头晕目眩，或恶心呕吐、恶风。
注解：①本品为口服液，收载于《中国药典》2015年版一部。方中多味药的有效成分为挥发油，如川芎、白芷、羌活、细辛、薄荷等，故需收集其芳香水入药。②挥发油在水中溶解度低，易影响成品质量。口服液的质量要求液体需澄清透明，故考虑加入增溶剂。吐温80能消除药液中的混浊或乳光，使药液澄明。
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物
poloxamer
又名泊洛沙姆，商品名为普流罗尼克Pluronic，详见第四章第三节。
聚氧乙烯脂肪酸酯类
聚氧乙烯脂肪酸酯系聚氧乙烯与高级脂肪酸的缩合物，这类非离子型表面活性剂用脂肪酸与环氧乙烷加成，或用脂肪酸和聚乙二醇直接酯化来制备。其通式为：RCOOCH 2 （CH 2 OCH 2 ） n CH 2 OH，产品因n的不同和所采用的脂肪酸不同而有不同的种类。常见的有聚氧乙烯月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯（商品名为卖泽myrj）和聚氧乙烯氢化蓖麻油系列（cremophor RH）等，见表3-5。
表3-5 聚氧乙烯脂肪酸酯类
该类化合物为非离子型表面活性剂，都是水溶性的，在药剂中常用作乳化剂、增溶剂和分散剂。脂肪酸（亲油基）与环氧乙烷（亲水基）以不同比例结合，可以合成亲油性或亲水性不同的乳化剂。环氧乙烷6个分子时适宜作油溶性乳化剂，尤其适于中性油的乳化；9分子的缩合物在水中能分散，作为水/油型乳化剂；12～15个分子的缔合物乳化力弱，适宜作洗涤剂；22个分子的缩合物则成油/水型的水溶性乳化剂。myrj类化合物中除硬脂酸酯外，单独使用时乳化力较弱，与某些阴离子表活性剂如十二烷基硫酸钠或硬脂酸钠适当配合，可获得良好的乳化效果，成为很好的油/水型乳化剂。
聚氧乙烯脂肪醇醚类
由聚氧乙烯与脂肪醇缩合而成的醚类，通式为RO（CH 2 OCH 2 ） n H，其产品因聚氧乙烯基聚合物和所采用的脂肪醇的不同而有不同的种类。常见的商品如下：
（1）苄泽类（Brij） 是由不同摩尔数的环氧乙烷与月桂醇、鲸蜡醇、油醇、硬蜡醇缩合而成，如Brij30、Brij35、Brij56、Brij28、Brij76等，常为无色至浅黄色的液体或白色蜡状固体；大多能溶于水及醇类。Brij30、Brij35可作为油/水型乳剂的乳化剂。
（2）西土马哥（cetomacrool1000，CMG） 是聚乙二醇与醇的缩合物。为乳白色无臭无味的蜡状团块，加热熔化成澄明的淡棕黄色液体。可溶于水、乙醇和丙酮。常作挥发油的增溶剂，能使挥发油分散于水中形成透明溶液，常用量为本品10份，挥发油1份。也作液体制剂的乳化剂。本品与酚类配伍因存在络合作用而失效，与季胺类化合物合用能降低药物的抗菌活性。
（3）平平加O（peregal O） 平平加O为十二醇与15个分子环氧乙烷的缩合物。为白色乳膏状物，易溶于水，水溶液呈中性，昙点100℃，对液状石蜡、石蜡以及硬脂酸等乳化力均很强。为优良的O/W型乳化剂，可作增溶剂、增敏剂。
（4）埃莫尔弗（emolphor） 是一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，是20个单位以上的聚氧乙烯与蓖麻油的缩合物，为淡黄色油状液体或白色糊状物，易溶于水和乙醇及多种有机溶剂，HLB值在12～18范围内，亲水性强，常作增溶剂及O/W型乳化剂。
十二烷基硫酸钠
十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate）为以十二烷基硫酸钠为主的烷基硫酸钠混合物，为白色至淡黄色结晶或粉末，有特征性微臭。在水中易溶，在乙醚中几乎不溶。对革兰阳性菌有抑制作用，对许多革兰阴性菌无效，但可加强某些药物（如碘、乙醇等）的杀菌作用。本品为阴离子表面活性剂、可溶性润滑剂、乳化剂、去污剂、分散剂、增溶剂、润湿剂、起泡剂，具有乳化、去垢、分散、湿润、起泡等作用，在酸、碱性溶液和硬水中均有效，在药剂制造中用于片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳膏剂、药物香波、皮肤清洁剂等。
聚乙二醇类
聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是乙烯乙醇与环氧乙烷反应缩合而得的聚合物的混合物。分子量（200～8000）因聚合度不同而异。PEG系列有 PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG3350、PEG4000、PEG4500、PEG6000和PEG8000。
本品有广泛的溶解范围、兼容性、成膜性、增塑性、分散性、亲水性等，在药剂中有以下几方面的应用：
（1）较低分子量的PEG用作溶剂、助溶剂和油/水型乳的稳定剂，用于水混悬剂、乳剂等的制备。
（2）对皮肤无刺激性而具润滑性，用作水溶性软膏基质和栓剂基质，制备乳膏剂、栓剂等。
（3）对于水中不易溶解的药物，如氢化可的松、洋地黄毒苷、灰黄霉素等，本品可作固体分散剂的载体，以达到固体分散之目的，提高药物的溶出度或溶解度或增强药理活性。
（4）较高分子量（4000、6000）的聚乙二醇是良好的包衣材料、亲水抛光材料、膜材和囊材、增塑剂、润滑剂和滴丸基质，用于片剂、丸剂、滴丸剂、胶囊剂、微囊剂等的制备。
（5）硬、软胶囊的内容填充剂，以及泡腾片的润湿剂。
（6）用于制备毫微粒、纳米粒，可以达到缓释和靶向效果。
（7）由于PEG特有的亲水性和柔顺性而不易被体内的内皮吞噬系统识别，可以用PEG修饰脂质体、蛋白质、多肽、抗癌药等药物，以延长这些药物和制剂在体内的循环时间，增强疗效，同时可以降低蛋白质、多肽类药物的免疫原性，减少药物的毒副作用。
（8）用于制备水凝胶剂，如NVP、AA、PEG等制备的凝胶具有缓释作用。
（9）可以增加某些药物与环糊精的包合作用，同时也可以增加包合物的溶出。
聚乙二醇400
【化学名】 聚乙二醇400（polyethylene glycol400，PEG400），又名聚氧乙烯二醇、碳蜡，PEG400，Macrogol400等。
【分子式与分子量】 分子式为CH 2 （OH）（CH 2 CH 2 O） n CH 2 OH；平均分子量380～420。
【性状与性质】 为澄明、无色或几乎无色，具轻微吸湿性，并具有轻微特殊臭味的黏稠液体。相对密度为1.110～1.140，5%（W/V）水溶液pH值4.5～7.5。25%溶液澄明几乎无色。与水、乙醇、丙酮、氯仿及其醇类可任意混溶；不溶于乙醚和脂肪族碳氢化合物，但溶于芳香族碳氢化合物。
【作用与用途】 PEG400是很好的溶剂和增溶剂，被广泛用于液体制剂。水溶液可高压灭菌。此外PEG400的广泛的黏度范围、吸湿性使其在软胶囊的制作中应用也很广泛。
液体制剂的制备中，难溶性药物的增溶应结合剂型要求选择高效、低毒的增溶方法。形成胶束或混合胶束、调节pH值、包合以及乳化或微乳化等都是常用的药物增溶方法。近年来，一些新型增溶剂和新技术用于难溶性药物的增溶研究也逐渐增多，显示较好前景。现简单介绍两种新型增溶剂：
糖酯（海藻糖脂肪单酯）
糖酯是以糖类为亲水基团，以脂肪酸为疏水基团而形成的一类具有两亲结构的非离子型表面活性剂。糖酯的HLB值可从1变化至16，这主要取决于脂肪酸的长度、种类和酯化程度的改变。相比常用的环氧乙烷类非离子型表面活性剂，糖酯类表面活性剂具有毒性低、生物相容性良好和生物降解性优秀等特点。由于糖酯可在较大HLB值范围内变化，使其具有广泛用途，可用作乳化剂、增溶剂、润滑剂、渗透促进剂和致孔剂等。
海藻糖分子上含有羟基亲水基团，在碱性条件下，羟基与带有疏水长碳链的羧酸衍生物发生核取代反应生成酯，海藻糖脂肪酸酯分别由亲水性基团（海藻糖）和疏水性基团（脂肪酸）两部分组成。主要合成方法有化学合成法（酯交换法、直接脱水法、酰氯酯化法）、微生物发酵法和酶催化合成法。
随着脂肪酸链碳数的增加，海藻糖脂肪酸单酯的溶解性能逐渐降低，脂肪酸链为直链结构的海藻糖脂肪酸单酯的极性大于支链结构的海藻糖脂肪酸单酯。极性越大，水溶性越好。随着脂肪酸链碳数的减少，海藻糖脂肪酸单酯的CMC逐渐升高，在脂肪酸链碳数相同的情况下，含有直链脂肪链结构的海藻糖脂肪酸单酯比相应含支链脂肪链结构的海藻糖脂肪酸单酯的CMC大。
海藻糖脂肪酸单酯的血液相容性与脂肪酸链长度、结构有关，随着脂肪酸链碳数的增加，海藻糖脂肪酸酯的细胞毒性逐渐增加。
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（solutol HS15）是一种新型非离子表面活性剂，其亲脂部分由聚乙二醇12-羟基硬脂酸单酯和双酯的亲脂部分组成，约占总相对分子量的70%，其余30%的亲水部分由聚乙二醇组成。室温时呈浅黄色或白色黏稠状，30℃时为液体，其临界胶束浓度为0.005%～0.02%，HLB为14～16。极易溶于水并形成澄明液体，温度升高，溶解度下降；溶于乙醇、异丙醇。水溶液加热过程中pH值会略有下降。药理结果显示（对比吐温-80）具有低组织胺释放（60分钟静脉注射后 HS15血清组织胺为8nmol，吐温-80为247nmol），低溶血性（1%浓度静脉注射后HS15有1%红细胞溶解，吐温-80为4%）。
solutol HS15具有两亲性、自乳化性和增溶性，能增加水难溶药物的溶解度和提高药物的细胞穿透性。
助溶剂（cosolvent）是指由于第二种物质存在而增加难溶性药物在某一溶剂（多为水）中溶解度的现象，这第二种物质称为助溶剂。
1.络合 碘化钾对碘的助溶即属此类。I 2 +KI→KI 3 反应也可以形成KI 5 、KI 7 等络合形式，由于形成络合物，碘化钾可使碘在水中溶解度从约0.03%提高到5%。
2.形成复合物（复盐） 苯甲酸钠对咖啡因的助溶作用是这种类型。
3.分子缔合 氨茶碱在水中溶解度较大，是由于乙二胺与茶碱形成分子缔合物，乙二胺对茶碱起到良好的助溶作用。
4.复分解反应形成可溶性盐 常以有机酸盐作助溶剂与离解型药物发生复分解反应形成盐而增加药物溶解度。也可视为因“成盐”而增加药物溶解度的方法。
由此可见，助溶剂的“助溶”是因与药物按上述四种途径结合，形成复合物，而此复合物在水中溶解度较大的缘故。
助溶剂多为有机酸及其盐、酰胺或胺类化合物、无机盐、多聚物等，通常用量较大。常用的助溶剂有三类：第一类是无机化合物，如碘化钾、氯化钠等；第二类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠等；酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等；第三类胺类及某些生物碱类，如乙二胺、二乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。助溶剂大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，选用时要充分考虑各方面的影响。实际应用时经常联合使用两种助溶剂，效果更好。
一些难溶性药物可选用的助溶剂见表3-6。
表3-6 常见的难溶性药物与助溶剂
