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崇祯十五年（1642),24岁的船山在武昌应乡试而中，随即取道南昌，准备赴北京参加会试。然而，正在仕途之门向他敞开的时候，李自成率农民军攻占河南、湖北等地，明廷被迫将会试延期于次年（崇祯十六年）八月举行，船山也只得由南昌返湘。崇祯十六年（1643）张献忠率农民军攻入湖南，占领衡州时，为招纳人才，欲延揽船山，船山闻讯后即连夜奔往南岳莲花峰下双髻峰藏匿。然而张部扣留了船山的父亲，迫使船山只好走下南岳；他刺伤面容和肢体，又敷以毒药，伪装重病，才使他的父亲得以脱身，他自己也伺隙脱逃。明清之际思想家这样的经历，是以前的儒者从所未遇的。
崇祯十七年（1644)，李自成兵破北京，崇祯皇帝自尽于景山，天下震动。船山避难于双髻峰，闻知此讯，悲愤难已，作《悲愤诗》一百韵，“吟已辄哭”。他与朋友在双髻峰共建“续梦庵”，以此作为避兵藏居之所。船山此时心情十分沉重，正如他后来所回忆的，“草野哀痛，悲长夜之不复旦也”。
崇祯死后两个月，福王在南京即皇帝位，建立了弘光政权，但因内政昏乱，仅仅一年即遭覆灭。抗清人士又在浙江和福建分别拥立了鲁王和唐王，领率抗清，唐王即皇帝位，号为隆武。顺治三年（1646）清军攻破绍兴，继而又攻入福州，鲁王败逃，隆武被害，东南的抗清局面岌岌可危。是年冬，两广的明朝官员拥立桂王在广西肇庆即皇帝位，是为永历。清军由北至南，势如破竹，南明政权则一一覆亡，船山的心情更加忧愤，在闻知弘光、隆武的死讯后，他以同韵各续写了一百韵《悲愤诗》，表达自己的哀忧。在此期间，他的夫人陶氏也亡故了。
此时中南和西南成了抗清的主要区域，形势也相当紧张。顺治四年（1647）清军攻入肇庆，永历帝由梧州逃往桂林，又逃至广西湖南交界的全州、湖南南部的武冈，后逃到靖州、柳州。随着清军攻入湖南岳州、长沙、湘潭，终于船山的居地衡州也被清军攻入。此时地方秩序十分混乱，难以安居，船山先赴武冈谋求追随永历，途中遭阻不成，又离家避躲清军的缉索。而这一期间家中变故迭生，叔父王家聘在夏天卒故，而后二兄王参之在秋天患病未及治疗而死，叔父王廷聘、父亲王朝聘也于仓皇逃难中在冬天相继故去。王朝聘死前遗命船山兄弟保持气节，对船山一生影响很深。亲人的丧逝，对船山的打击之大，是可以想见的，更何况亲人的丧故又是与国破的乱亡联系在一起，这使得亡国的悲愤和痛苦永久植根在船山的内心深处。
顺治五年（1648)，清军将领江西的金声桓和广东的李成栋先后反清归明，永历帝还都肇庆，南明隆武的湖广总督何腾蛟则联合了李自成余部在此年大举反攻，几乎收复了湖南的全部失地。当何军进攻衡州时，船山受到形势的鼓舞，与好友一起在衡山发动起义，但才举义旗即遭失败，为时甚短。为了逃避清兵的缉捕，他只好经桂阳渡岭赴肇庆，投奔永历。到肇庆后，他目睹永历小朝廷官员的腐败苟且、争权夺利，深感失望；在肇庆船山被荐为翰林院庶吉士，他以父丧未满而辞。顺治六年（1649）闻瞿式耜守桂林，锐意恢复，即往拜见，在桂林结识了一些意气相投、有学识、重气节的朋友。顺治七年（1650)，他受职行人司行人，挺身而出，反对党争，因此遭人诬陷，受到迫害。迫害船山的对方将构大狱，欲置船山于死地，情形危殆；后虽未入狱，却被逐出，船山为此“愤激咯血”。不久桂林失守，而上年湖南、江西也重新被清军占领，南明政权的形势再次恶化。船山此时又得到家信，闻知老母病重，于是携妻、侄返湘。在兵荒马乱的途中，船山一行几乎为乱兵所杀，在永福受困时，“绝食者四日”。经过迢迢曲折，顺治八年（1651）春，船山终于回到家中，而他的母亲却在几个月前已经死去。
永历帝在这种情势之下，与孙可望、李定国率领的张献忠大西军余部合作，而孙可望以武力挟持，逼迫永历封其为王。船山对此很感不满。因此，当顺治九年（1652）李定国大军在广西、湖南连获大胜，收复失地，在衡州驻军而邀请船山参加其军时，船山虽然很想摆脱清统治下“不得干净之土以藏身”的处境，但终于“不忍就窃柄之魁以受命”而辞谢了。他见天下“无可托足”，乃“屏迹居幽”，隐居于衡阳、邵阳、祁阳的交界。后来李定国因受孙可望的猜忌和逼迫而撤离湖南，而湖南在清统治的恢复下，缉察更严。船山誓死不剃发，于是又避居零陵、常宁等处，辗转迁徙，艰苦备尝。他改换姓名，变易衣着，常常蜷伏于苗、瑶洞中，自称瑶人，与后娶的郑氏过着极其艰苦的生活。就是在这样的状态下，写成了他最初的哲学著作《周易外传》和《老子衍》。在此期间，他的侄儿王敉又被清兵杀害，此侄曾随他颠沛流离，患难与共，他为此不禁泣泪横流，悲愤难已。
顺治十四年（1657)，清朝统治者在所占领的地区，基本巩固了政权，大赦天下，湖南的社会秩序也渐复安定。船山这才带着郑氏和刚刚诞生不久的王敔回到甲申避难的南岳双髻峰的“续梦庵”，此时他已39岁，而续梦庵附近刘氏的藏书则为他从政治转向学术提供了方便。顺治十七（1660）年他徙居衡阳金兰乡，筑室“败叶庐”，才真正结束了避难流亡的生活，这一年42岁。从此船山转向学术撰述，而数年之间永历政权最后崩溃的消息也接连传来，使船山的心情仍难以平静：顺治十六年（1659）昆明失守后，永历逃至缅甸，顺治十八年（1661）缅甸王在吴三桂的压力下献出永历，康熙元年（1662）吴三桂杀永历于昆明。船山闻永历死讯，痛哭落泪，第三次续写《悲愤诗》一百韵。这个时期，正是在这样的心境笼罩下，他写了《尚书引义》（康熙二年，1663)，修订完成《读四书大全说》（康熙四年，1665)。
船山此后虽然专心著述，但在康熙六年（1667）仍遭人控告陷害，幸未成祸。康熙八年（1669）他在“败叶庐”附近又筑庵“观生居”，自题堂联“六经责我开生面，七尺从天乞活埋”，表示将以阐释六经为己任，生死则置之度外。此时船山已经51岁。然而“树欲静而风不止”，时事突变，出人意料。康熙十二年（1673)，船山刚刚完成《礼记章句》的初稿，康熙皇帝决定“撤藩”，吴三桂因此反叛而起“三藩之乱”。康熙十三年至十五年（1674—1676)，吴三桂军进攻湖南，与清军在湖南相持，并在1676年占领衡州。在吴军进攻湖南的初期，船山受到形势的刺激，频繁奔走往来于湖南湘乡、长沙、湘阴，密谋扩大反清局面的可能性；而到康熙十四年（1675）秋天时，船山已预料到反清联军的败局，于是返归阔别两年的观生居，在离观生居二里之外的石船山下筑室“湘西草堂”，继续《礼记章句》的整理。康熙十七年（1678)，吴三桂此时在军事上日益失利，已被清军重重包围，却在衡阳准备即皇帝位；其幕僚推荐王船山起草劝进表，并为此找到船山。船山极感愤懑，乃辞之曰：“某本亡国遗臣，扶倾无力，抱憾天壤。国破以来，苟且食息，偷活人间，不祥极矣，今汝安用此不祥之人为？”为了避免吴三桂可能加祸给他，船山便逃到深山躲藏。不久吴三桂病死，其军亦大败，船山回到湘西草堂。在这四五年中，他的心情又经历了这样一场大的起伏，而事变平息时，他已经是60岁的老人了！清军重新控制湖南后，对船山仍不放心，暗中加以监视，船山常常自觉其 “危机之触，接于几席”。
60岁以后的十余年，船山在相对安静的状况下，授徒自给，在贫病中专力著述，晚年完成了《思问录》、《张子正蒙注》、《周易内传》等后期著作，于康熙三十一年（1692）正月初二在湘西草堂永世长辞，终年74岁。
船山的著述极多。由于他在桂林以后，多年隐居，友人与学生中学术水平高的人很少，缺少思想学术上的对话者，这在一定程度上影响了他的著作的清晰性和可读性。梁启超曾说：“欲知船山学术纲领，最要紧的三部书，曰思问录，曰俟解，曰张子正蒙注。”
这三部书都是其晚年之作，足以代表船山的后期思想。而他的前期作品中，以《读四书大全说》最具有代表性，综合地反映了船山前期的思想。