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文艺复兴时代的数学家也和古希腊人一样，对素数产生了兴趣。他们想要看看有没有哪种模式能够推测出尚未发现的素数。他们特别关注2 n -1这样的形式，因为该形式与完美数的构造有关（参见3.4节）。15～18世纪的数学家与古希腊那些数学家一样，都认为这种数字具有特殊的重要性。17世纪的数学家例如费马（Fermat）、梅森（Mersenne）、笛卡尔（Descartes）等人，曾在通信中多次提到完美数，而且还提到了一个与之密切相关的概念，那就是相亲数（numbers amicable）。到了18世纪，大数学家欧拉依然认为这是个极为重要的课题。
在第3章中我们说过，希腊人已经知道：具备2 n -1这一形式的素数是能够用来构建完美数的，他们还知道，当n为2、3、5、7（或许还有13）时，2 n -1确实是素数。1536年，Hudalricus Regius证明了当n=11时，这种形式的数不是素数，因为它可以像下面这样做因数分解：
2 11 -1=2047=23×89
Pietro Cataldi在1603年又提出了一些有可能使2 n -1成为素数的n值，它们是17、19、（23）、（29）、31和（37）。然而这其中有一半的数值是错误的（也就是出现在括号中的那些数值）。皮埃尔·德·费马发现：
2 23 -1=8388607=47×178481
2 37 -1=137438953471=223×61631877
1644年，法国数学家梅森于《物理数学随感》（Cogitata Physico Mathematica）一书中宣称，在n≤257的情况下，当且仅当n取下列各值时，2 n -1才会是素数：
n=2，3，5，7，13，17，19，31，（67），127，（257）
这其中有两个取值是错误的（也就是放在括号里面的那两个值），此外，他还漏掉了61、89与107这三个值。由于梅森提出了通过2 n -1来寻找素数这一想法，因此，这种形式的素数就称为梅森素数（Mersenne prime）。虽然我们并不清楚梅森素数是不是有无数个，但直到今天，还是可以通过这种方式来寻找更大的素数。
1624年，黎塞留枢机主教（Cardinal Richelieu）当上了法国的首相，此后，法国逐渐成为军事、政治、文化及科学力量很强大的国家。在同一时期的传统大学中，学者们依然翻译着亚里士多德的旧作，然而在大学系统之外却有着像法国哲学家笛卡尔这样的人正在以全新的方式思考这个世界。黎塞留创建了世界上第一个现代国家，并精心构建了中央集权式的官僚体系和军事体系，甚至对法语也加以控制。到了1660年，法国毫无争议地成为欧洲的领导者，法语在接下来的250年中成为大多数西方国家的外交界及贵族所使用的语言。
马兰·梅森对科学界所产生的重大影响正出现在这一时期。梅森是一位博学的法国人，也是苦行团体米尼玛派（Minims）的教士。尽管他是从耶稣会教士那里学习知识的，并且在古典和数学方面也有所成就，但后来依然加入了戒律极为严格的米尼玛派。这一派的教徒没有财产（甚至连公共财产也没有），必须完全吃素，而且不能喝酒。梅森在从事专业工作时与平常一样谦虚，他不像别的科学家那样总是夸耀自己如何了不起，而是更愿意去传播他人的科研成果，并促进他们的交流。梅森在声学理论及其他一些领域取得了重要的成果，但他最大的贡献，则是创建了这样一种共享式的科学社团。
在梅森那个时代还没有科学期刊，然而梅森本人就是一份“科学期刊”，因为他和朋友在通信的过程中总会提到对方的一些成果。梅森的朋友包括伽利略（Galileo）、惠更斯（Huygens）、托里拆利（Torricelli）、笛卡尔、费马与帕斯卡（Pascal）等人。伽利略尽管遭到了天主教会的处罚，但他可以在新教国家荷兰出版其著作，实际上，这正是由梅森所安排的。后来，学者们每周都在他家做一次非正式的聚会。梅森去世后，其信件得以发表，这些信件可以视为世界上最早的科学会议论文集。
费马在1640年6月给梅森写了一封信，指出了自己所发现的三条结论。他在对2 37 -1做因数分解时，用到了这些结论：
1.如果n不是素数，那么2 n -1也不是素数。
2.如果n是素数，那么2 n -2是2n的倍数。
3.如果n是素数，而p是2 n -1的素因子，那么p-1是n的倍数。
稍后我们将略微谈谈怎样证明其中第一条结论，但是现在先假设这三条结论都是成立的。
费马是这样推理的：如果2 37 -1不是素数，那么必定具备某个素因子p，而这个素因子p，肯定是奇数。于是，根据上述第三条结论，p-1就是37的倍数，这相当于：
由于p是奇数，因此p-1必定是偶数，也就是说，37u必定是偶数，这说明u同样是偶数。于是，我们用2v来表示u，这样就得到：
根据上述公式，费马可以把素因子的寻找范围，缩小到符合该式的那些素数上面。现在按顺序来尝试：
如果v=1，那么p=75，然而75并不是素数。
如果v=2，那么p=149。它虽然是素数，但却不是2 37 -1的因子。
如果v=3，那么p=223。它既是素数，又是2 37 -1的因子。
因此，2 37 -1不是素数。
我们现在看看费马是怎么证明刚才第一条结论的。接下来所给出的这段证明，将以逆否命题
的形式（contrapositive form，异质换位的形式）进行推导。
定理5.1 如果2 n -1是素数，那么n也是素数。
证明 假设n不是素数。那么必定能找到满足下列条件的两个因子u及v：
于是，2 n -1就可以变换成：
其中的最后一个步骤，用到了等式（3.1），也就是幂差公式。由于u＞1，因此，下面这两个不等式是成立的：
1＜2 u -1
1＜（2 u ） v-1 +（2 u ） v-2 +…+（2 u ）+1
于是，我们就可以从等式（5.1）中看出，2 n -1能够分解成两个大于1的数，而这与定理条件中所说的“2 n -1是素数”相矛盾。因此，最初的假设不成立，n必定是素数。
对于早前的第二条与第三条结论来说，费马并没有把他的证法告诉别人。在给Frenicle的信中，他说：“如果不是因为太长的话，我就会把证明过程写在这里了”。我们稍后还会再来谈这个问题。
皮埃尔·德·费马是法国南部图卢兹（Toulouse）高等法院的律师及官员。按照蒙田（Montaigne）的标准来看，他是一位文艺复兴式的人物（Renaissance man），因为他对古典文学等许多话题都比较感兴趣，而且也熟悉拉丁语及希腊语。费马可以说是最后一位伟大的业余数学家。古希腊数学家丢番图（Diophantus）写过一本名为《算术》（Arithmetica）的书，费马在读了Bachet的译本之后对数论产生了兴趣。尽管他对数学做出了很多贡献，但是却从来不与其他数学家建立私交。实际上，梅森曾经多次邀请他去巴黎，但就目前所知，费马从来没有去过。
费马总是夸耀自己所得到的结论，但却不愿意公布得出结论所用的方法。他经常说自己已经证明了一个东西，然后借故不去公布证明的过程。即便公布，也总是尽可能不去谈论自己是怎么得到这个结论的。
尽管费马曾经与梅森及其他一些数学家相互通信，但他一生都不曾发表自己的数学成果。费马去世之后，他的儿子把费马做过旁注的丢番图作品发表了出来。费马在这些旁注里面写了很多定理，这些定理逐渐为后来的数学家所证明。其中最后一个得到证明的定理叫做费马最后定理（Fermat’s Last Theorem，费马大定理），该定理宣称：对大于2的整数n来说，a n +b n =c n 无正整数解。安德鲁·怀尔斯（Andrew Wiles）于1994年证明了该定理。
费马在刚才那条定理的旁边标注着这样一句很有名的说词：“证明过程太长了，这里写不下。”早前我们讲过，这是他的一贯作风，他经常找这样的理由来省略证明过程。在费马最后定理获得证明之前，除了该定理之外的其他猜想，其真伪性都已经得到了确认，然而其中某些定理的证明过程是相当复杂且冗长的，因此高斯等数学家就怀疑，费马当年到底有没有找到这些定理的证明办法。
除了数论之外，费马对其他数学领域也有所贡献。他创建解析几何（也就是对曲线方程做研究）的时间要比笛卡尔早，但其研究手稿当时并未发表。此外，他在与布莱兹·帕斯卡（Blaise Pascal）的一次漫长通信中，与后者一起创立了概率论。
费马提出了很多不带证明的猜想，这些猜想最后都得到了证实，但是有一条例外：
（其中的双箭头符号读作“当且仅当”（if and only if）。详情参见附录A。）由于该猜想是由费马所提出的，因此，我们把这种形式
的素数，称为费马素数（Fermat prime）。该猜想的其中一个部分，是比较容易证明的：
定理5.2
2
n
+1是素数
=2
i
。
证明 假设n≠2 i 。那么n的其中一个因子必然是奇数，我们将该因子写为2q+1。由于它比1大，因此我们可以把n表示为：
将2 n +1中的n，替换为m（2q+1），并运用奇数次幂的求和公式（参见等式（3.4）），对2 n +1进行因数分解：
由此可见，2 n +1能够分解成两个非平凡的因子之积，这与“2 n +1是素数”这一条件相矛盾，因为素数不可能具备1和其自身之外的其他因子。于是，我们在证明过程开始处所做的那个假设就是错误的，这说明n=2 i 。
反过来说，如果一个数具备
的形式，那它一定是素数吗？费马宣称3、5、7、257、65537、4294967297及18446744073709551617这几个数都符合这一形式，而且它们全都是素数，于是可以说，所有具备此形式的数均为素数。但实际上并不是这样，费马自己所举的那7个例子里面，最后两个是错误的，因此，他只找到了5个费马素数，这也表明他的猜想是不成立的。1732年，欧拉证明了：
2 32 +1=4294967297=641×6700417
对于满足5≤i≤32的i来说，这种形式的数都是合数。除了已知的5个值之外，还有没有其他的费马素数呢？这个问题至今没有人能够解决。