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在缓和医疗中常见的脑转移可能会引起脑功能变化，表现出抑郁等症状；其他脑部疾病，如脑血管病、癫痫（尤其是颞叶癫痫或者右侧大脑癫痫）、帕金森病、痴呆性疾病也都可以引起抑郁症状或者恶劣心境，且抑郁严重程度多不与躯体疾病的严重程度成比例。该类患者一般会有明确的躯体疾病诊断或脑实质、脑电图变化，可进行鉴别。
当抑郁伴有认知功能改变时，需与痴呆进行鉴别，抑郁引起的认知功能改变一般起病急，有一定的求治要求和自知力，有时会有自责，有可能有晨重夜轻的变化等；心理测试时抑郁患者多不愿回答问题，而痴呆患者则尽可能地编造答案。
失志症候群是近年来被提出的一类症状，是指一种持续的痛苦、无望、无助及失去生活意义与目标的临床综合征，在肿瘤或其他严重疾病的患者中较常见。失志的主要表现是失去生命意义和生活动力，其情绪低落的症状很容易被误认为抑郁症，自杀风险高，但不符合抑郁的诊断标准。失志综合征的治疗以心理干预为主，抗抑郁剂效果不明显。
谵妄在肿瘤患者中发生率也较高，尤其是手术麻醉的患者、晚期患者。谵妄的活动低下亚型常表现为精神运动迟钝、嗜睡、唤醒减低，甚至出现亚木僵或木僵状态，可能会被误诊为抑郁。谵妄一般为急性、亚急性起病，可以从意识状态与抑郁进行鉴别，谵妄患者的意识可以从模糊到昏迷，往往会伴有认知功能的改变，定向力障碍和幻觉会帮助鉴别。而抑郁性木僵患者在反复劝导或追问时会做出相应的反应，如点头、低声回答等，患者的情感活动、表情、姿势和内心体验都是与抑郁相符合的。
约有50%的精神分裂症患者在急性发作后6个月内出现抑郁，且可能贯穿整个恢复期。精神分裂症患者的认知功能方面受损、阴性症状与抑郁有本质区别，前者思维活动贫乏、情感活动迟钝、淡漠或不协调，意志行为活动显著缺乏等，而抑郁患者的思维活动缓慢，处于欲说不能的状态，情感低落或低沉，负性情感增强。此外，抑郁性木僵须与精神分裂症的紧张型木僵鉴别，二者活动减少、反应迟滞、动作缓慢、情感低沉，但精神分裂症木僵表情呆板、情感淡漠与周围协调性较差，二者的情感障碍和与环境的接触困难有本质的区别，抑郁性木僵不带有被动型服从、蜡样屈曲、违拗等特点。
急性应激反应又称急性心因性反应，这是由于突然而来且异乎寻常的强烈应激性生活事件所引起的一过性精神障碍。急性应激反应常表现为精神运动性抑制或精神运动性兴奋，表现为抑制时常有“茫然”状态或“麻木”、意识范围缩小、定向力障碍，甚至缄默不语、木僵状态等表现，与抑郁相似。但急性应激反应起病急，一般在应激事件后几分钟至几小时内发病，病程较短，在经受冲击，经历混乱之后，转而进行心理重建和再度平衡。
PTSD是对异乎寻常的威胁性、灾难性时间的延迟和（或）持久的反应。常见的事件有自然灾害、人为灾害，如战争、严重事故、目睹他人惨死、深受酷刑等。抑郁障碍的兴趣下降、与他人疏离、感到前途渺茫等表现与PTSD相似，但抑郁障碍不存在与创伤事件相关联的闯入性回忆与梦境，也没有针对特定主体或场景的回避。
适应性障碍是一种短期的和轻度的烦恼状态及情绪失调，常影响到社会功能，但不出现精神病性症状。常发生在明显的处境变化和应激性生活事件之后。发病多在应激性事件发生后1～3个月之内。患者表现变化较大，也会有较严重的症状，如兴趣索然、无动力、快感缺失和食欲缺乏等，容易与抑郁症相混淆，鉴别起来比较困难，需注意观察抑郁的特征表现，如严重的情绪异常，经常出现的消极念头，甚至自杀的企图或行为，以及早晚变化等。