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一项随访17年的研究发现，长期慢性抑郁的人与从未患抑郁的人一样，并未增加患癌风险，而新近发现的抑郁症状可能会增加9年内罹患肿瘤的风险；而作为严重的应激事件，恶性肿瘤导致患者出现抑郁症状的风险高出普通人3～5倍。目前关于二者相互影响的机制尚无定论，但已有的调查报告或动物实验研究认为，可能涉及神经、内分泌、免疫系统等多个方面，并且认为社会心理因素也是增加癌症发病风险的重要因素。近期的心理社会肿瘤学研究阐述了一个肿瘤生物行为信号与神经免疫轴相互影响的机制，肿瘤和抗肿瘤治疗共同引起的炎性反应和细胞因子的产生可能与抑郁的发生相关；反过来，长期的抑郁情绪能对下丘脑-垂体-肾上腺素轴产生慢性刺激，进而引起皮质醇和肾上腺素紊乱，免疫功能紊乱以及细胞因子释放增加，在此基础之上增加肿瘤进展的风险。同时，也有动物研究证实，抑郁等压力引起的炎性反应还可能会促进肺癌靶向药物耐药性的发生。
除HPA相关激素外，性激素也可能是抑郁和肿瘤之间的影响因素，韩国一项前瞻性队列研究表明，抑郁可能增加患癌概率，性激素相关的男性前列腺癌和女性宫颈癌的发生与抑郁相关性较大，但与乳腺癌无明显相关性。
此外，有些肿瘤本身就与抑郁情绪相关，比如胰腺癌可以直接分泌情绪相关的神经递质；有些肿瘤引起身体的破坏，出现体象障碍、躯体不适（癌痛、贫血、疲乏、恶心、呕吐等）或功能障碍，进而诱发抑郁情绪。
肿瘤相关的治疗因为药物本身的药理机制或不良反应也会引起抑郁发生或加重。研究证实，抗肿瘤治疗可能损伤海马回，进而引起认知功能损伤和抑郁。导致抑郁的常见化疗药物有：氨甲蝶呤、长春新碱、天冬酰胺酶、盐酸甲基苄肼，以及白介素-2、类固醇激素、干扰素等。使用2种以上化疗方案的患者抑郁发生率也偏高。