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21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的最常见类型，为编码21-羟化酶的 CYP21A2 基因突变导致的常染色体隐性遗传病。由于21-羟化酶存在缺陷，导致皮质醇和醛固酮的合成不足或缺乏，ACTH代偿性分泌增加，引起肾上腺皮质增生及雄激素合成增多。患者临床上出现肾上腺皮质功能不全、失盐和高雄激素等表现。
21-羟化酶缺陷症。
编码21-羟化酶的 CYP21A2 基因突变是导致21-OHD的病因。 CYP21A2 基因及其高度同源假基因（ CYP21A1P ）位于6号染色体短臂（6p21.3），人类白细胞抗原（HLA）基因座内，该区域的基因组重组频率很高，大多数引起21-羟化酶缺陷的突变即由基因转换产生。95%以上的21-OHD患者由 CYP21A2 基因的10种常见突变致病，包括：基因完全缺失或转化、8个假基因衍生的点突变（E6 cluster、F306+t、Q318X、R356W、I2G、I172N、P30L、V281L）和第 3外显子的8碱基对缺失。
21-羟化酶在人体内主要催化2个反应，一为17-OHP转化为11-脱氧皮质醇，另一为孕酮转化为11-脱氧皮质酮，两种转化产物分别为皮质醇和醛固酮的前体，因此，21-OHD导致了皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇合成障碍致皮质醇水平下降，其负反馈抑制减弱，使垂体ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而雄激素合成通路正常，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路合成亢进的表现——高雄激素血症。雄激素升高的程度依次为雄烯二酮>睾酮>脱氢表雄酮（DHEA）。盐皮质激素合成受阻，孕酮不能向醛固酮转化，致醛固酮低下，使水盐平衡失调，可导致失盐危象。
90%~95%的CAH由21-羟化酶缺陷引起。经典型21-OHD发病率为1/20 000~1/10 000，但在孤立的社区，发病率高很多（如在阿拉斯加因纽特人中为1/300）。非典型21-OHD更常见，发病率约为1/1000~1/500。中国人群的发病率与其他人群大致相当，约为1/16 000~1/12 000。
按醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类：
又分为失盐型（WS，约占75%）和单纯男性化型（SV，约占25%）。
经典型21-OHD婴儿常表现为无精打采、体重不增、呕吐等。儿童和成人患者表现出与原发性肾上腺皮质功能不全相似的症状，包括肌肉无力、恶心、呕吐、厌食、易怒、抑郁、色素沉着、低血压及对低温不耐受。应激时更易诱发上述肾上腺皮质功能不全症状。
经典型21-OHD女婴在出生时可有外阴不同程度男性化。青春发育后的女性患者可有多囊卵巢，无月经或月经不规律，多毛症和痤疮，甚至出现不育。21-OHD男婴在出生时表现正常，严重失盐是其潜在致死原因。单纯男性化患儿在2~3岁时即可出现性早熟，表现为异常快速的生长，痤疮，声音变粗，出现阴毛和腋毛，男性患儿阴茎增大，女性患儿呈现异性性早熟。男性和女性均在幼年期开始出现线性生长伴骨龄增长加速，过早的骨骺闭合会导致成年身材矮小。男性可能出现睾丸内肾上腺残留。
非经典型21-OHD患者可无明显症状，仅呈不同程度的高雄激素血症表现，也可仅表现为生长加速和骨龄快速进展。
根据临床表现、生化和激素检测综合诊断，必要时进行基因检测确诊。特征性的血清激素改变包括皮质醇水平降低、ACTH水平升高、雄激素水平升高（女孩和青春前期男孩的雄烯二酮和睾酮升高）和17-OHP水平升高。如果17-OHP水平升高不显著，可行促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验。 CYP21A2 基因检测可协助诊断、指导遗传咨询。
需要与以下疾病区分：类固醇生成急性调节蛋白缺陷症、胆固醇侧链裂解酶缺陷症、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、11β-羟化酶缺陷症、P450氧化还原酶缺陷症、17α-羟化酶/17，20裂链酶缺陷症、17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、先天性肾上腺发育不良、儿童肾上腺皮质肿瘤、芳香化酶缺陷症、艾迪生病、内源性或外源性雄激素过量引起的男性化；46，XX性发育异常等。
对于父母均为携带者的家庭，如果高度怀疑胎儿为患者，可尽早进行无创性孕妇血浆游离胎儿DNA检测确诊，有助于女性胎儿在外生殖器发育前开始产前治疗，同时防止对男性胎儿不必要的激素替代。由于21-OHD患者预后良好，目前临床并不常规推荐产前诊断。
21-OHD的治疗原则是：补充糖皮质激素和盐皮质激素的不足，抑制过多的肾上腺雄激素生成，并保持与健康儿童相似的生长和发育进程。经典型患者须口服皮质类固醇激素以纠正糖皮质激素缺乏。未停止生长的患者选用氢化可的松治疗，停止生长后的患者可选用泼尼松等半衰期相对长的制剂治疗。非经典型患者可只在出现症状时进行糖皮质激素治疗。失盐型患者需补充盐皮质激素氟氢可的松和氯化钠，以维持水盐代谢平衡。外生殖器男性化严重的女性患者需行手术重建。
21-OHD长期预后良好，但需要定期监测、规律随诊、终身替代治疗。
（聂 敏 伍学焱）
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