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天使综合征（angelman syndrome，AS）是一种由于母源15q11-13染色体区域的 UBE3A 基因表达异常或功能缺陷引发的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞，语言、运动或平衡发育障碍、快乐行为、癫痫等。
快乐木偶综合征（happy puppet syndrome）。
母源 UBE3A 基因的表达或功能缺陷导致天使综合征。天使综合征已明确的分子遗传机制有4种：母源15q11-13缺失、父源15号染色体存在单亲二体（uniparental disomy，UPD）、母源15q11.2-q13印记缺陷（imprinting defect，ID）和母源 UBE3A 基因发生致病突变。四种分子机制都导致了母源 UBE3A 基因的失功能。
UBE3A 基因编码的泛素蛋白连接酶E3A参与了泛素化途径，对特定蛋白进行降解。在人类胎儿脑组织和成人额叶皮质中， UBE3A 基因主要表现为母源表达，父源甲基化。正常情况下，神经系统由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持，当 UBE3A 失功能时则可能影响该系统。另外，泛素-蛋白酶体系统对细胞功能也至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调节。然而，该疾病的具体病理生理机制尚不完全清楚。
天使综合征在欧美人群患病率约为1/12 000~1/24 000。我国多为散发报道，尚无相关流行病学调查报告。
天使综合征的特征是智力发育迟滞、严重的语言障碍、步态共济失调和（或）肢体颤抖，同时伴有不恰当的快乐行为，其中包括频繁大笑、微笑和易兴奋。小头畸形、特征性脑电图及癫痫发作也很常见。发育迟滞首先在6个月左右出现；然而，AS的独特临床特征直至1岁之后才会变得明显。患者常常需要数年时间才能得到明确诊断。
符合天使综合征临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源 UBE3A 等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
天使综合征临床诊断共识标准包括一致性表现（几乎全部患者出现的经典表现）、经常性表现（超过80%患者出现的表现）以及相关性表现（少于80%患者出现的表现）。一致性表现包括重度发育迟滞、言语障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（大波幅慢、尖波）。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR （MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征。如果DNA甲基化分析结果正常则可以考虑进行 UBE3A 基因序列分析。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上甄别天使综合征和Prader-Willi综合征，需结合临床进行诊断。天使综合征婴儿通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或）癫痫；因此，鉴别诊断往往具有广泛性和非特异性，包括脑瘫、静态性脑病或线粒体脑肌病等。目前认为，天使综合征需要与如下疾病进行鉴别诊断：Mowat-Wilson综合征、Pitt-Hopkins综合征、Christianson综合征、Prader-Willi综合征、2q23.1微缺失、22q13.3缺失综合征、男性 MECP2 重复、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、与低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血症相关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症、先天性糖基化障碍、Kleefstra综合征、 HERC2 相关的认知障碍、WAC相关的智力残疾等。另外，当女性患儿表现为癫痫、获得性小头畸形和严重言语障碍时，则需要与Rett综合征进行鉴别诊断。
患者获得分子诊断后，应进一步明确其分子遗传机制，以进行遗传咨询。天使综合征患者同胞患病的再发风险取决于先证者的分子遗传类型，详见表1。同时，产前检查应在明确告知胎儿再发风险之后方可进行。
表1 天使综合征的分子遗传类型及患者同胞的再发风险
IC.Imprinting center，印记中心
迄今尚无特效治疗。目前主要是针对临床表现进行积极的对症及支持治疗，有助于提高AS患儿的生活质量。比如，当新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况；使用抗癫痫药物治疗癫痫发作；而对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预；利用胸腰椎夹克和（或）手术干预治疗脊柱侧凸。应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况。同时，有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶抑制剂和反义寡核苷酸激活沉默父源 UBE3A 等位基因，以期达到增加父源 UBE3A 等位基因的表达，补充母源 UBE3A 等位基因缺陷，以达到疾病治疗的目的。
总体上，年轻患者的身体健康状况良好，但成年个体不能独立生活，仍然可能出现癫痫发作。随着年龄的增长，脊柱侧凸变得更为常见。暂无患者寿命相关的数据，但似乎接近正常个体。
（白晋丽 宋 昉）
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