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哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
王艳 张明辉
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌14%，是一种高侵袭性肿瘤，几乎所有患者均与吸烟有关，男女发生比例1∶1。其临床特点为生长迅速，倍增时间短，早期容易发生远处转移，预后差。SCLC确诊仅有1/3局限于胸部，初始治疗对化疗、放疗均较敏感，缓解率高，但治疗后极易发生继发性耐药。随着精准时代的到来，非小细胞肺癌治疗发生了翻天覆地的变化，而SCLC治疗进展举步维艰。本文将对小细胞肺癌NCCN2016 v1版主要更新内容及治疗策略进行归纳，希望能为工作在一线的医生提供清晰的诊疗思路。
1.1初始评估中添加戒烟咨询和干预。
1.2进行单侧骨髓穿刺或活检标准更改：外周血涂片见有核红细胞、中性粒细胞数量减少或血小板数量减少考虑存在骨浸润需进行骨髓穿刺或活检。
1.3对于完全缓解或部分缓解的广泛期SCLC进行预防性脑照射（PCI）的推荐等级由1级降到2A级，增加胸部放疗作为广泛期SCLC一种治疗选择。
1.4后续治疗中移除替莫唑胺的推荐剂量。苯达莫司汀作为后续治疗的一种选择（2B类推荐）
1.5 PCI主要推荐剂量为25Gy分割为10次，每日1次。短程放疗（20Gy分割为5次）在广泛期SCLC中为一种合适的选择。去除了30Gy分割为10～15次和24Gy分割为8次。此外更新还包括神经内分泌肿瘤的相关内容，与SCLC相关性较小，不在此赘述。
尽管低剂量CT筛查可以检出早期NSCLC，它似乎并没有有效检测早期SCLC。这可能由于小细胞肺癌高度的侵袭性，导致在每年CT扫描的间期，肿瘤迅速进展，因此限制了低剂量CT在检测早期SCLC中的应用。
SCLC患者典型临床表现为由增大的肺门肿块和巨大的纵隔淋巴结引起的咳嗽和呼吸困难。通常，患者也伴有广泛转移疾病的症状，如体重减轻、身体虚弱、骨痛和神经衰弱。周围孤立性小结节病灶少见。即使存在外周小结节病灶，通过细针穿刺下活检很难明确病理情况。SCLC与许多神经和内分泌类肿瘤综合征相关，可表现为近端肢体无力，低钠血症和Cushing综合征。
小细胞肺癌是一种上皮来源的恶性肿瘤，由胞质少、细胞边界不清、细颗粒核染色体、无核仁或核仁不明显的小细胞构成。苏木精伊红染色（H & E）足以识别典型SCLC。SCLC是一种低分化的恶性肿瘤，被归于高级别神经内分泌癌。几乎所有的SCLC都对上皮角蛋白和甲状腺转录因子-1（TTF-1）起免疫反应。绝大多数SCLC也对神经分化标志物反应阳性，包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经细胞黏附分子（CD56）和突触囊泡蛋白（Syn）。由于大约10%的NSCLC也对这些神经内分泌标志物中至少一种存在免疫反应，因此单独靠这些标志物不能鉴别SCLC和NSCLC。
SCLC患者中Ⅰ期比例少于5%，解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。临床分期超出T1～2，N0的患者不能从手术中获益，临床分期为Ⅰ期（T1～2，N0）的SCLC，并经过标准分期评估后可考虑手术切除（包括胸部和上腹部增强CT、全身骨ECT、头部增强MRI检查，必要时行PET-CT）。术前所有患者均应进行纵隔分期以排除潜在的纵隔淋巴结转移，纵隔分期手段主要包括纵隔镜和内镜等。SCLC患者接受完全性手术切除（最优方式为一侧肺叶切除术和双侧纵隔淋巴结清扫术或取样术），术后需进行辅助化疗。无淋巴结转移的患者应单纯化疗。有淋巴结转移的患者应在术后进行同步放化疗。由于预防性全脑放射治疗（PCI）能够延长经治疗完全缓解或部分缓解患者无疾病进展时间（PFS）和总生存期（OS），因此推荐辅助化疗后行PCI。不推荐体力状态较差或有神经功能认知障碍的患者行PCI。
放疗是SCLC根治性治疗或姑息性治疗的重要组成部分，在SCLC的任何阶段都具有重要作用。放疗应最大程度抑制肿瘤生长，并且尽量降低治疗的相关毒性。当需要给予足够的肿瘤剂量的同时应考虑正常组织的剂量限制，使用更先进的技术是合理的。这种技术包括（但不局限于）4DCT和（或）PET-CT模拟，IMRT/ VMAT，影像引导放射治疗和运动管理策略。
同步放化疗为标准治疗，生存获益优于序贯放化疗。但同步放化疗不良事件发生率高于序贯化疗。当选择序贯化疗时，放疗应在化疗的第1～2周期内应用（Ⅰ类证据）。从任何治疗开始至放疗结束的时间越短，生存获益越大。放疗的靶区体积应根据治疗前进行的PET-CT和CT扫描获得。PET-CT检查最好在治疗前4周或不超过8周的时间内完成。临床中已将健侧纵隔淋巴结纳入放疗靶区，而健侧锁骨上淋巴结未被纳入靶区。选择性淋巴结照射（ENI）的共识正在更新。最近的一些研究发现，未进行ENI，孤立性淋巴结复发概率仍很低（0%～11%，最多<5%），特别是结合PET-CT分期/靶区规划（1.7%～3%），目前前瞻性临床试验已经将ENI进行删除［包括CALGB 30610/RTOG 0538和EORTC 08072（CONVERT）研究］。
对于局限期小细胞肺癌，放疗最佳剂量尚未统一。3周45Gy（1.5Gy，每日2次）优于5周45Gy（1.8Gy，每日1次）（Ⅰ类证据）。应用每日2次超分割治疗情况下，放疗间隔应至少6小时，以保证正常组织的修复。如果每天放疗1次，累计剂量为60～70Gy。2016年ASCO公布了CONVERT结果，研究显示45Gy/30f，每日2次，与66Gy/33f，每日1次，疗效相似。
胸部巩固放疗更有利于那些对化疗有反应的广泛期SCLC患者。研究表明巩固性胸部放疗耐受良好，降低胸部症状的复发，能够延长部分患者生存期。Dutch CREST随机临床试验显示，对化疗有反应的广泛期SCLC进行胸部放疗，能够改善2年生存率和6个月PFS，但1年生存期没有改善。
局限期SCLC初始治疗中有反应的患者，PCI能够降低脑转移，并提高总生存期（Ⅰ类证据）。广泛期SCLC初始治疗中有良好反应的患者，PCI能够降低脑转移。来自日本的一项随机临床研究显示，PCI不能改善经MRI证实存在脑转移患者的生存期，然而另一项EORTC进行的随机临床研究显示PCI能够改善广泛期SCLC患者生存期。NCCN指南推荐对于初始化疗有反应的广泛期SCLC可考虑应用PCI（ⅡA类证据）。
PCI推荐剂量为全脑25Gy，分割为10次，每日1次。短疗程放疗（20Gy，分割为5次），可能适用于选择性的广泛期SCLC。一项大型的随机试验（PCI99-01），与应用25Gy相比，患者接受高于36Gy导致更高的致死率和神经功能障碍。年龄的增长和PCI高剂量是导致慢性神经毒性最重要的预测因素。在RTOG 0212试验中，60岁以上的患者在PCI 12个月后更容易出现慢性神经毒性。应避免在PCI中使用同步化疗和高于30Gy剂量放疗。初始治疗不良反应缓解后可施行PCI，对于PS评分差或者神经认知功能受损的患者不建议PCI。
脑转移应进行全脑放疗（WBRT）而不是进行立体定向放射治疗（SRT/SRS），因为这些患者往往有多处中枢神经系统转移。预防性全脑放疗后出现脑转移的患者，可谨慎选择患者进行再次全脑放疗。SRS也可以考虑，特别是那些最初诊断经过较长时间才发生脑转移的患者，并且没有其他颅外疾病。推荐全脑放疗剂量为30Gy，分割为10次。
局限期SCLC患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。广泛期SCLC患者推荐化疗为主的综合治疗。具体化疗方案见下文。近10几年SCLC化疗方案变化较少，仍以依托泊苷、伊立替康、拓扑替康和铂类为主。在其他肿瘤起到重要作用的靶向药物，在SCLC中多以失败告终。
2016年6月3日，第52届ASCO在芝加哥隆重召开，免疫靶向治疗成为本届盛会最闪亮的明星。免疫靶向治疗开启了肺癌治疗又一个新时代，为一直停滞不前SCLC治疗带来了新的希望。来自ASCO一项研究（CheckMate032）显示，利用免疫疗法药物纳武单抗（Nivolumab）和易普利姆玛（Ipilimumab）的组合可用来治疗初期治疗失败的SCLC患者。两种药物组合总体ORR为23%，中位OS为7.7个月。同时16名进行联合治疗的患者可以将治疗的效应维持长达6个月。另一项摘要号为LBA8505研究显示新型抗体耦联药物Rova-T治疗DLL3阳性小细胞肺癌初步显示出疗效。该治疗结合了新的DLL3抗体使其具有强大的抗癌效果，研究显示，Rova-T治疗DDL3高表达SCLC患者临床获益率为89%，并且缩小39%患者的肿瘤体积。Rova-T有望成为第一个获批准的治疗复发性SCLC靶向药物，Rova-T为SCLC精准治疗提供的有力武器。此外，2016年6月3日《Lancet Oncol》在线发表了一项随机Ⅲ期研究（JCOG0605）。研究的主要目的为评价在敏感性复发的小细胞肺癌中，依托泊苷、伊立替康联合顺铂是否优于单药拓扑替康。结果显示，对于治疗敏感性复发的小细胞肺癌患者，依托泊苷、伊立替康联合顺铂优于单药拓扑替康，联合治疗组中位生存时间提高5.7个月。老药新用为敏感性复发SCLC提供了新的方向。
以上临床试验为SCLC内科治疗带来了一丝曙光，随着临床试验的不断推进，这几项试验有望成为下一版NCCN指南更新方案。
目前小细胞肺癌主要的分期系统为美国退伍军人分期和第7版TNM分期。美国退伍军人分期为SCLC中应用最早的分期方法，主要包括局限性和广泛期。指南中局限期定义为：病变局限于同侧半胸腔，能安全被单个照射野包括。广泛期定义为：超过同侧半胸腔，包括恶性胸腔或心包积液或者血行转移。TNM分期系统主要适用于筛选出适合外科手术和放疗计划的T1-2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统，因为其能更精确地评估预后和指导治疗。
临床分期为T1-2N0M0，病理评估无纵隔淋巴结转移，进行肺叶切除术（推荐）淋巴结清扫或取样。术后病理仍为（N0）进行术后辅助化疗，如术后病理为（N+）同步化疗+纵隔放疗。
表1 T1-2N0M0术后辅助化疗方案和剂量
*如术后发现淋巴结转移需进行放疗
对于不能手术的SCLC患者，局限期推荐同步放化疗，如身体状态差，可考虑化疗序贯放疗。对化疗有效患者需进行PCI。广泛期患者以化疗为主。对化疗有效患者需进行胸部巩固放疗和PCI。推荐方案及剂量见表2。
表2 局限期SLCL化疗方案及剂量
*放疗最晚应用不超过化疗30天
同步放化疗时不推荐使用粒细胞生长因子。
表3 广泛期SLCL化疗方案及剂量
首选临床试验
复发<2～3个月，PS0-2：紫杉醇、多西他赛、拓扑替康口服或静脉滴注、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀。
复发>2～3个月到6个月：拓扑替康口服或静脉滴注（1级）、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、口服依托泊苷、替莫唑胺、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）、苯达莫司汀。
复发>6个月：应用原方案。
本次NCCN指南更新整体变动不大，在化疗药物中添加了苯达莫司汀，对胸部放疗和PCI原则进行了调整。此外2016年ASCO公布的几项临床试验给SCLC治疗带来一丝希望。期待SCLC精准时代的到来。