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美第奇家族富甲一方，多年里是佛罗伦萨的实际统治者，它巨额的金钱赞助是文艺复兴之所以首先在意大利萌芽的重要原因之一，意大利文艺复兴几乎所有的大师们，包括达·芬奇、米开朗琪罗与拉斐尔，甚至马基雅维里，都与这个家族发生过密切联系，家族收藏的美术珍品可谓汗牛充栋，现在很著名的乌菲齐美术馆其实就是美第奇家族收入藏品的展览馆，美术馆的馆址也是其统治佛罗伦萨时的办公厅。
波提切利投入美第奇门下实际上是一种必然，因为当时几乎整个意大利的著名艺术家都在这里。不久波提切利就成了美第奇们最倚重的艺术家了，与他关系最密切的乃是洛伦佐·美第奇，即“庄严的洛伦佐”，美第奇家族中最了不起的人。
波提切利为美第奇家族创作了大批作品，主要用来装饰他们的宫殿、别墅等，其中包括他的至尊之作《春》和《维纳斯的诞生》。他的另一幅名作《东方三博士的礼拜》则是一个富翁向他订购了来献给美第奇家族的。这幅画作于1477年，它有一个特别之处，就是波提切利在这里将三博士都画成了美第奇家族的人，其中画面最右那个穿着件宽宽大大的长袍、正转头看画面之外、神情泰然自若、颇有高贵之气的青年就不是美第奇家族的人，而是波提切利本人了。
大约在创作《东方三博士的礼拜》的同一年，波提切利创作了《春》。这些美妙的作品令他盛名远播，一直传播到了远在罗马的教皇那里。于是，1481年，他接到了教皇的邀请，去了罗马。在那里他为教皇绘制了三幅壁画，就在新落成的西斯廷教堂的墙上，分别叫作《摩西的青年时代》《可拉的惩罚》《麻风病人成洁之礼》，描绘的都是有关摩西的故事，场面浩大，情节复杂，人物众多。波提切利将这一切都处理得很好，不但整体壮观，而且其中的每一个人物都精雕细琢，是极好的肖像画。
第二年，波提切利离开罗马回到了佛罗伦萨，罗马之行标志着他已经登上了当时艺术界的巅峰，请他作画的人接踵而来，这段时期的佳作是1485年前后的《维纳斯的诞生》，它与《春》并称波提切利的两大杰作。