佳息患等HIV蛋白酶抑制剂的成功,极大地提高了制药行业征服艾滋病的信心。默沙东实验室的科研人员兵不解甲,继续积极寻找治疗艾滋病的新途径。
在学术界和制药业的共同努力下,我们对艾滋病毒及其感染和传播途径有了更深入的了解。除了HIV蛋白酶之外,我们又找到了HIV逆转录酶(HIV reverse transcriptase,简称RT)和HIV整合酶(HIV integrase)等新的靶标。艾滋病毒属于逆转录RNA病毒,而HIV逆转录酶则是一类存在于部分RNA病毒中能以单链RNA为模板合成DNA的酶,HIV整合酶则是帮助逆转录病毒把携带病毒遗传信息的RNA整合到宿主细胞的酶,它们在艾滋病毒感染(入侵宿主细胞)过程中都起着关键性的作用。
说起RNA逆转录酶的发现,这可是现代分子生物学中一个很重要的里程碑,在很大程度上动摇了学术界关于生命起源于DNA的学说。回到20世纪70年代,分子生物学的中心法则(Central dogma)仍旧是:生命的信息先是从DNA转录到RNA,然后再从RNA转化为功能和结构性的蛋白质。但是两位年轻的美国生物学家—威斯康星大学的霍华德·特尔明(Howard Temin)和麻省理工学院的戴维·巴尔的摩(David Baltimore)—的新发现颠覆了这个被学术界普遍接受的学说,他们分别独立发现的RNA逆转录酶可以将RNA分子所携带的遗传信息反转录到DNA分子里,揭开了RNA病毒感染之谜。1975年,特尔明和巴尔的摩共享了诺贝尔生理学或医学奖。此后不久,耶鲁大学的西德尼·奥尔特曼(Sidney Altman)和科罗拉多大学的托马斯·切赫(Thomas Cech)又分别发现了具有催化功能的RNA分子—核酶(Ribozymes),共享了1989年诺贝尔化学奖。由于这两项重要的发现,原先被边缘化的有关生命起源的“RNA世界假说”逐渐成为学术界的主流:最早的生命形式很可能仅仅依靠RNA来存储遗传信息和催化化学反应,并以此完成自我复制。
因为RNA逆转录酶由病毒自身携带,并且不存在于宿主细胞内,所以它可以作为抗病毒药物的合适靶标。1998年9月,在佳息患上市仅两年半之后,默沙东的依非韦仑(Efavirenz)就成功地被FDA鉴定通过,成为首个上市的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂药物,为治疗艾滋病提供了新的手段,也为高效的“鸡尾酒”抗病毒复方药物治疗奠定了基础。
默沙东的抗艾努力并没有就此偃旗息鼓,他们锁定了下一个靶标: HIV整合酶,一场新的攻坚战打响了。