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难治性肾病综合征是指原发性肾病综合征：①经强的松的标准疗程治疗无效者；②经强的松的标准疗程治疗缓解，但6个月内2次或1年内3次或3次以上复发者。有上述一种情况即视为难治性肾病。难治性肾病经久不愈可诱发严重感染、急性肾衰竭、血栓栓塞综合征等致命的并发症，最终发展成为慢性肾衰竭，给病人造成巨大的身体和经济负担，甚至威胁生命。通过对本病数十年的临床观察和理论研究，认为对本病的治疗首先要分析难治性肾病的病因，然后才能进行针对性治疗，并主张中西医结合治疗，从而扬长避短，提高疗效，其中中医治疗方面需特别重视谨守病机，多法并举，方收良效。
难治性肾病的病因诊断尤其激素耐药的机制一直是国内外学者探索的问题，近年对难治性肾病的遗传因素尤其是对基因及其突变的研究有助于提高对发病机制的认识，而且有助于对临床诊疗的指导。如近期的研究表明，对激素耐药的肾病综合征患儿中NPHS2基因突变的发生率可高达30%，该类型应用免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A不会诱导完全缓解。10%～15%与遗传明确有关，难治性肾病可能更高。遗传种类常见的有：
（1）有遗传易感性：有研究表明，激素敏感型肾病综合征与人类白细胞抗原（HLA）相关，同胞姊妹有3.5%发病。中国儿童HLA-DR7、HLA-DR9发病明显升高；HLA-DR9在NS的频复发患儿中明显升高。遗传易感性与免疫反应异常有关：有研究表明肾病综合征的发生主要与T细胞功能障碍有关，HLA-Ⅰ类、Ⅱ类抗原为T细胞的引导系统。
（2）单基因病：常涉及一对等位基因，呈明显孟德尔遗传方式。如Alport综合征、先天性肾病综合征。
（3）多基因病：多对基因与环境因素共同作用，遗传方式复杂，常不符合孟德尔遗传方式，常见有两种情况：①一对主效基因+其他基因+环境因素。②多对微效基因共同参与+环境因素。常见的肾病有：IgA肾病（IgAN），狼疮性肾炎（LN）。
（4）染色体病：生殖细胞早期发育过程中，整条染色体或节段数目及结构异常，涉及多个基因结构或数量的改变，产生复杂的临床综合征。如：肾发育不良、马蹄肾、局灶节段肾小球硬化（FSGS）。FSGS有明显的种族差异，在原发肾病综合征肾活检病例中白种人占12%～35%，黑人男性高达80%，中国及亚洲为3.8%～10%。
原发性肾病综合征激素疗效与患儿肾脏病理类型密切相关。
（1）微小病变（MCD）：85%以上对激素敏感，5%～10%初治耐药，5%后期耐药。近年来将MCD分为几种亚类：①无异常（NIL）；②局灶性肾小球闭塞（FGO），表现为局灶性肾小球硬化，不伴小管萎缩；③轻度系膜增厚（MMT），系膜基质轻度增加，无系膜细胞增生；④局灶性肾小管改变（FTC）；⑤轻度系膜细胞增多（MMH），呈节段性或弥漫性，血管管腔开放。
（2）系膜增生（MSPGN）：中重度增生伴节段性坏死病变，血管壁增厚。
（3）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：据报道仅29.9%对激素有效，多数耐药。
（4）膜性肾病（MGN）：①原发：大多耐药；②继发：部分可缓解，部分耐药。
（5）膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：对激素有效者仅6.9%，多见于年长儿或青年人，常呈进行性肾损害致慢性肾衰。
（1）治疗不规范：初治量小，后渐加量，致8周未缓解；疗程不足；过早、过快减药或停药。
（2）肾病综合征状态长期不缓解：致肾内肾外合并症增加：如感染、高凝状态、肾静脉血栓形成、低蛋白血症、低免疫状态、蛋白尿、高脂血症、肾脏病理改变加重。
（3）使用激素、免疫抑制剂及其他药物治疗：使药物副作用增加（感染、高血压、继发小管间质损伤）。
（4）伴用药物的影响：如苯妥英钠、利福平可使激素药代动力学改变，疗效下降。
采取规范用药量，规范疗程，规范减药的方法。对以下几种易于复发和发生激素依赖的情况，减药尤应谨慎，速度可适当减慢：①初治时激素效应，但6个月内已有2次复发者；②初治激素足量诱导阶段已有反复者，其后18个月内常为频复发；③激素治疗前及用药8周时肾上腺皮质功能低下者有频复发倾向。
并发症包括：感染及低免疫状态；低蛋白血症及低血容量；高凝状态及肾静脉血栓；高脂血症；低钙、多种维生素及微量元素的缺乏。
明确病理类型，以便选择合理方案。
（1）甲基强的松龙冲击疗法：运用大剂量激素冲击治疗，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应；另一方面大剂量激素的免疫抑制及利尿效应也较常规剂量更为明显。因而它可用来治疗对常规激素无效的难治性肾病综合征，可使部分患者肾病得到缓解。用量及用法：甲基泼尼松龙15～30mg/kg以5%～10%葡萄糖注射液100～200mL稀释，静脉滴注1～2小时，每天或隔天1次，3次为1疗程，1周后再用第2疗程，两疗程之间继以泼尼松口服，一般用2～3个疗程，如疗效较好，可每周冲击一次以巩固疗效。
（2）环磷酰胺（CTX）的应用：适应证：①激素无效应或部分效应；②频繁反复、复发；③激素依赖。禁忌证：①造血系统损害；②肝损害；③合并感染。用法：①口服：小儿：2～3mg/（kg·d），8～12周；②静脉冲击：每次8～12mg/kg（平均每次10mg/kg），尿蛋白转阴前可采用密集冲击，连续2天为1疗程，每2周重复1疗程，在尿蛋白转阴后，可采用稀疏冲击，即每月1次，若病情持续稳定后可6个月1次，但总的次数仍应在10～15次，总剂量应控制在150mg/kg以内。副作用：①造血系统：粒细胞减少。②感染。③肝损害。④膀胱出血。⑤性腺损害。
（3）苯丁酸氮芥：对预防复发，延长缓解期也有肯定的效果。每日0.15～0.2mg/kg，连用8周。儿童两次用药间隔至少1年。
（4）环孢霉素A：因其对小管间质的损害及价格昂贵而很少选用，临床仅在激素依赖、副作用明显时短期应用。
（5）霉酚酸酯（MMF）：一种新型免疫抑制剂，是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，能特异性地抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体的形成。MMF治疗以肾病综合征为表现的尤其伴有血管炎病变的如紫癜肾、狼疮肾等肾小球疾病疗效肯定，安全，毒副作用小，但价格昂贵。应注意其消化道反应、白细胞减少、胰腺炎、肺纤维化、感染等副作用。儿童量20～40mg/（kg·d），分2～3次餐后服，1～3个月后减量10～20mg/（kg·d），维持疗程6个月～2年。
（6）雷公藤多苷：目前，临床上应用雷公藤多苷治疗肾病较普遍，南京总院报道用双倍剂量雷公藤多苷治疗成人及儿童难治性NS均取得了较好的短期疗效。我及课题组成员也通过临床观察认为双倍剂量的雷公藤多苷是治疗儿童难治性NS的可选择的有效方法之一。常规剂量：1～1.5mg/（kg·d），分2～3次服。也可用：2mg/（kg·d），疗程1个月后减为常规量。总疗程多为3个月；部分延长至3～6个月。
小儿肾病反复、迁延难愈的重要因素是病变涉及肺、脾、肾、肝四脏，其病机变化常阴阳交错、虚实夹杂、本虚标实。因此在治疗上应首先辨别本证与标证，把握本虚标实之主次是提高疗效的关键。本证：肺肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚。标证：外感、水湿、湿热、血瘀、湿浊。就小儿难治性肾病而言，基本证型以气阴两虚型为多，其中又以肺脾气虚和肾阴阳两虚为核心，标证中则以外感、湿热及血瘀为突出。肺脾气虚型多表现为面浮身肿，神倦乏力，心悸，气短懒言，面色白，平素易感冒，舌质淡胖苔白，脉沉细无力。肾阴虚表现：腰酸腿软，头晕耳鸣，五心烦热，失眠盗汗，口燥咽干，舌红无苔，脉沉细或弦细。肾阳虚的表现：腰膝酸软，形寒肢冷，疲乏无力，神态倦怠，气短懒言，自汗，语言低微，舌淡苔白，脉沉无力。故治疗应以益气、健脾、滋补肾之阴阳为主要方法，同时必须标本兼顾、扶正祛邪，适时予以宣肺、清热、活血化瘀，方能取得满意疗效。临证常用的治疗难治性肾病的肾必宁冲剂即根据这一原则而组方。本方由黄芪、太子参、淫羊藿、刺五加、生地黄、知母、白花蛇舌草、丹参、川芎、郁金等组成。方中参、芪、淫羊藿、刺五加益气健脾补肾以顾其本；太子参气阴双补，配生地黄、知母滋补肾阴兼以清热；白花蛇舌草清热解毒；丹参、川芎养血活血；郁金开郁行气以增强活血化瘀之功。全方温阳与滋阴并举，扶正与祛邪兼顾，恰中难治性肾病本虚标实、寒热错杂之病机，故经多年临床应用获得较好疗效。常如下临证加减：阴虚甚者加五味子、玄参、石决明；阳虚偏重去知母加肉苁蓉、菟丝子；兼外感加金银花、连翘；兼湿热加黄柏、黄芩；血瘀突出加水蛭等。
本病初期多为阳虚，病久，尤其长期和大剂量应用糖皮质激素后则阳损及阴，出现阴虚或气阴两虚之证。激素副作用所表现的柯兴症候群如：满月脸、痤疮、口干、烦热、高血压等，表面上属阴虚阳亢，而实质是阴阳两亏。因此，应根据患儿的不同病程阶段，始终坚持调整阴阳平衡这一关键。在本病早期及水肿明显阶段以益气温阳为主，兼以养阴；在中期，尤其是用激素之后，则重在滋养肾阴兼以扶阳；恢复期则又以益气温阳兼以养阴使阴平阳秘，脏腑功能得以相对平衡。常用的益气温阳药有：黄芪、刺五加、肉苁蓉、菟丝子、淫羊藿等；养阴之药有：生地黄、太子参、山茱萸、五味子、知母等。
辨证与辨病相结合治疗可以提高疗效。为提高本病的缓解率，常须合理应用激素及细胞毒药物，因此，如何运用中药配合治疗，最大限度地发挥激素及细胞毒药物的作用，防止其副作用是临床应注意的问题。一般来讲，在激素诱导期及巩固期，中药多以益气养阴为主，维持治疗期则以益气温阳为主。大量研究证实，中药补阴药可拮抗外源性激素对肾上腺皮质功能的抑制作用，补阳药则有兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴之作用。因此，适时地滋阴补阳，对防止激素的副作用，巩固疗效有重要意义。