第九章
特发性肺纤维化

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡，导致肺泡-毛细血管功能单位减损的弥漫性肺疾病。间质性肺疾病包括200多个病种，尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而它们具有一些共同的呼吸病理生理学改变、临床表现和胸部X线特征，表现为渐进性、劳力性气促，限制性通气功能障碍伴弥散功能降低，低氧血症和双肺弥漫性影像学改变。多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）为最常见的间质性肺疾病，病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。患病率随着年龄增加而增加，男性多于女性。

【病因和发病机制】

IPF的发病机制尚不清楚，发病的危险因素有吸烟、接触金属粉尘或木尘等，亦与胃食管反流病、病毒感染、自身免疫等因素有关。遗传因素对发病过程可能有一定的影响。

【病理】

IPF的病理改变与病变的严重程度有关，一般出现普通型间质性肺炎（UIP）的病理特征，主要特点是病变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，主要累及胸膜下外周肺腺泡或肺小叶。

【临床表现】

IPF一般于50岁以上发病，起病隐匿，主要症状是干咳和劳力性气促，并进行性加重。一般不出现全身性表现，也可有乏力、体重减轻等不典型表现。

因长期缺氧，部分患者出现杵状指（趾），可闻及肺底部吸气性Velcro啰音，疾病晚期因肺功能低下可出现紫绀、右心功能不全等体征。

【实验室及其他检查】

1.胸部X线检查 胸片显示双肺弥漫的网格状或网络小结节状浸润影，以双下肺和外周（胸膜下）明显，通常伴有肺容积减小。个别早期患者胸片可基本正常或呈磨玻璃样变化，随着病情进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）。高分辨率CT（HRCT）是诊断IPF的重要方法，有利于发现早期病变，表现为肺内不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。

2.肺功能检测 表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少，伴有低氧血症和Ⅰ型呼吸衰竭。

3.实验室检查 可有血沉加快、血乳酸脱氢酶（LDH）和免疫球蛋白增高；10%～26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。

4.外科肺活检 经高分辨率CT诊断仍不确定者，没有手术禁忌证时应考虑外科肺活检。肺组织病理改变是UIP，诊断标准是：①明显纤维化或结构异常，伴或不伴有蜂窝肺，胸膜下、间质分布。②斑片肺实质纤维化。③成纤维细胞灶。

【诊断】

主要根据临床特征、胸部影像学改变、肺功能异常、病理活检综合做出诊断，并排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有两种确诊标准。

1.确诊标准一

（1）外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变。

（2）同时具备下列条件：①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等。②肺功能检测有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降。③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。

2.确诊标准二 无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。

（1）主要指标 ①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等。②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍。③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影。④经纤维支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗液检查不支持其他疾病的诊断。

（2）次要指标 ①年龄>50岁。②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难。③病程≥3个月。④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。

【鉴别诊断】

主要与过敏性肺炎、石棉沉着病等亦可引起肺间质纤维化的疾病鉴别。

【病情评估】

一、病情严重度

根据临床表现、胸部影像学特征、肺功能及6分钟步行试验等做出病情严重度评估。若患者有显著的呼吸困难，Ⅰ型呼吸衰竭，HRCT已存在显著纤维化及蜂窝样改变，6分钟步行试验S _P O ₂ <88%，提示病情较重，死亡风险大。

二、预后

因该病目前除肺移植外，尚无有效治疗措施，因此预后差。病情进展速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和慢性肺心病，起病后平均存活时间为2～3年。

【治疗】

非手术治疗效果有限。目前尚无有效的药物治疗方法，主要采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，其使用剂量和疗程视患者的具体病情而定。

一、药物治疗

目前尚无有循证医学证据的药物治疗方案，N-乙酰半胱氨酸或吡非尼酮（TNF-α抑制剂）可在一定程度上延缓肺功能的恶化，降低急性加重的频率，可尝试应用。急性加重的患者可应用大剂量糖皮质激素治疗，常用泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，0.5mg/（kg·d）口服。

尼达尼布（品名OFEV）治疗IPF的作用受到重视，作为酪氨酸激酶抑制剂类药物中的一种，尼达尼布可针对参与肺纤维化病理机制的生长因子受体发挥靶向作用。其他治疗药物包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、γ-干扰素、秋水仙碱、青霉胺等，但临床疗效有待于进一步论证。

二、非药物治疗

1.肺康复训练 。

2.氧疗 存在明显低氧血症的患者，应实施长程氧疗。

三、肺移植

为目前IPF最有效的治疗方法，当患者肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植。

四、其他

缓解咳嗽，积极治疗胃食管反流病等。

思考题

1.何谓间质性肺疾病？何谓特发性肺纤维化？

2.如何诊断特发性肺纤维化？

3.简述特发性肺纤维化的治疗措施。 teGbVGWruZ/OkzoR0KXHO5Tvb8RZxRhO8ZdrShgvwJTSTDtaQA5FrWLxMuY1KsNe