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气道高反应性是指鼻黏膜和支气管黏膜对于各种刺激物如药物、变应原、化学因素、运动、冷空气等呈高度敏感状态，是过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要病理生理学改变。在大多数情况下，过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的鼻黏膜和气道高反应性是持续存在的，通常可以持续数年甚至终生，但其增高程度具有较大的波动性，气道反应性越高，哮喘急性发作就越容易发生。气道高反应性的发生机制较为复杂，详细的调节机制至今尚未完全明确。现代医学研究表明，气道高反应性是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要特征和诊断依据，气道反应性的高低可以直接反映过敏性鼻炎-哮喘综合征的严重程度，是目前判断过敏性鼻炎-哮喘综合征严重程度分级的主要指标之一，并对判断过敏性鼻炎-哮喘综合征的预后提供重要参考资料。对于过敏性鼻炎和哮喘处于潜伏期的患者，鼻腔和气道的高反应性可能是唯一的临床特征和诊断依据，气道高反应性的早期发现对于过敏性鼻炎-哮喘综合征的早期诊断、早期预防和早期干预性治疗具有重要的指导作用。目前大多数临床医生将气道高反应性作为早期发现和早期诊断过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要依据之一，并根据气道反应性的高低程度来判断过敏性鼻炎-哮喘综合征的严重程度和预后的评价，同时可通过服药前后气道反应性的改变来判断治疗哮喘药物的抗炎活性和临床疗效。此外，对于过敏性鼻炎-哮喘综合征的基础研究来讲，探明气道高反应性的发生机制对阐明哮喘的发生机制具有重要意义。
过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要病理特征是上、下呼吸道的弥漫性炎症和气道高反应性。目前虽然大多数学者认为鼻黏膜和支气管炎症是导致气道高反应性的主要原因和发生机制，但两者的病理生理学关系并未完全阐明。自从1986年Chung等正式提出气道炎症是引起气道高反应性的主要机制的论点以后，有关气道高反应性与鼻黏膜和支气管炎症关系的研究越来越多，并将研究提高到细胞和分子水平，参与鼻黏膜和支气管炎症的许多细胞因子、黏附分子、多种免疫细胞和诸多炎性介质均参与了气道高反应性的调节。近年的研究证实气道高反应性的哮喘患者气道内大部分T淋巴细胞是可以产生IL-4的Th2细胞，并证实了IL-4具有诱导IgE合成的活性，而产生γ-干扰素的Th1细胞仅占少数。研究还发现哮喘患者支气管激发试验后的外周血和支气管肺泡灌洗液中的可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、血管细胞间黏附分子-1（VCAM-1）、E-选择素的表达均明显增强，鼻黏膜和支气管内炎性细胞表面的Mac-1、LFA-1和VLA-4等黏附分子的表达也增强，这些黏附分子的增多与气道高反应性的发生密切相关。哮喘患者变应原吸入激发后的支气管肺泡灌洗液中也发现，以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞增加和鼻黏膜和支气管内的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度增高与气道高反应性往往同时出现。上述研究证实了细胞因子、黏附分子、炎性细胞、炎性介质及鼻黏膜和支气管上皮毒性蛋白均在气道高反应性中起重要作用。鼻黏膜和支气管炎症引起气道高反应性的机制是错综复杂的，既有直接因素也有间接因素，主要包括以下几个方面：
（1）鼻黏膜和支气管上皮的炎性损伤：
鼻黏膜和支气管炎症除可以直接造成鼻黏膜和支气管上皮的炎性损伤外，也可通过嗜酸性粒细胞释放的主要碱性蛋白等上皮毒性蛋白间接损伤鼻黏膜和支气管上皮组织，气道上皮损伤后主要通过以下机制诱发气道高反应性：①由于鼻黏膜和支气管上皮的损伤和脱落暴露了气道上皮神经末梢并使之受损或处于易感状态，引起胆碱能超敏感性而诱发气道高反应性；②鼻黏膜和支气管上皮的损害导致气道的纤毛清除功能减弱或消失，使吸入的变应原或刺激物不能及时排除而大量沉积在鼻黏膜和支气管黏膜表面，加剧了变应原和刺激物对鼻黏膜和支气管黏膜的损伤；③炎性损伤所导致的鼻黏膜和支气管上皮受损，可以造成对水溶性分子的通透性增加，使沉积在鼻黏膜和支气管黏膜表面的变应原和刺激物的水溶性分子更易抵达支气管壁上的效应细胞。
（2）鼻黏膜和支气管炎症引起黏膜水肿、渗出增多：
可以导致鼻腔和支气管管腔狭窄以及由狭窄造成的涡流，使吸入的刺激物更易沉积在鼻黏膜和支气管内。
（3）鼻黏膜和支气管上皮损伤：
在鼻黏膜和支气管上皮层受损的情况下，肥大细胞脱颗粒释放的芳香硫酸酯酶、透明质酸酶等活性酶可破坏结缔组织层，使变应原或刺激物很容易接近支气管平滑肌上的相应受体或感应器，从而导致气道高反应性。
（4）炎性细胞释放的细胞因子和炎性介质：
在鼻黏膜和支气管炎症中，变应原可以诱导肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和气道上皮细胞活化，并通过细胞膜磷脂的代谢而释放各种细胞因子或炎性介质，也可间接或直接导致气道反应性增高。
在气道高反应性的发生过程中，自主神经系统的调节起着重要作用，其中肾上腺素能神经、胆碱能神经系统、非肾上腺能非胆碱能神经系统均参与气道高反应性的调节。在过敏性鼻炎-哮喘综合征的病理生理学研究中早已提出了β-肾上腺素能神经系统、α-肾上腺素能神经系统、胆碱能神经以及非肾上腺素能非胆碱能神经系统功能紊乱的理论，发现哮喘患者的上述神经系统内抑制哮喘和诱发哮喘的生理动态平衡已经被破坏，使神经系统向有利于过敏性鼻炎-哮喘综合征发病的方向转化。由于肾上腺素能神经、胆碱能神经以及非肾上腺素能非胆碱能神经系统之间以及许多神经肽的病理生理效应尚不完全清楚，因此详细机制尚需进一步研究。
支气管平滑肌本身的异常如平滑肌细胞敏感性和活性增强、平滑肌细胞的增生与肥大、气道的重塑和支气管平滑肌的类型转化等均在气道高反应性的发生过程中起一定作用，其机制仍然需要进一步探讨。支气管平滑肌细胞的敏感性增强以及活性增加与气道高反应性的关系非常密切。支气管平滑肌细胞受到细胞因子或炎性介质的刺激后可以激活蛋白激酶C（PKC）信息通道，使得细胞外信息通过G蛋白调节效应体系的受体激活磷脂酶C和磷脂酶A 2 等触发磷酸肌醇反应而传递收缩信息，引起支气管平滑肌持续性地、剂量依赖性地痉挛。Benson等的研究发现用乙酰甲胆碱等刺激支气管平滑肌时，开始支气管平滑肌并无收缩，但出现蛋白激酶C活化和细胞活性增加，随着刺激程度的增加，平滑肌对乙酰甲胆碱的敏感性突然加大，气道反应性突然增高，该过程还受到了钙离子浓度的影响。因此可以推测过敏性鼻炎-哮喘综合征患者平滑肌细胞活性增加的机制可能与蛋白激酶C的活化有关，并涉及细胞内钙离子的浓度。过敏性鼻炎-哮喘综合征患者支气管平滑肌细胞的蛋白激酶C信息通道开放、细胞内钙离子浓度增加和钙通道开放均可使过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的支气管平滑肌处于无收缩的活性增加状态，此时虽然支气管平滑肌没有开始收缩，但平滑肌的细胞活性却明显增加，处于一触即发的高敏感状态，从而使鼻黏膜和支气管产生易激性，导致气道高反应性，此时即使轻微的刺激就可以诱发气道痉挛。
过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的鼻黏膜和支气管通气功能障碍主要通过测定鼻腔和支气管阻力的变化体现出来，其主要病理生理特征表现为可逆性的上、下气道的阻力增高，以呼气相更为明显。过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的肺功能通常表现为不稳定性和周期性变化，在每日发作时和缓解时肺功能的变化可达40%~60%。支气管平滑肌收缩、黏膜水肿、腔内分泌物的增多、黏液栓的形成、鼻黏膜和支气管的重塑等因素均可使上、下气道内直径明显减少，使得每一次充分的呼吸之末气道提前关闭，导致患者的肺活量下降，肺残气量增加。在哮喘急性发作时，有关呼气流量和流速的全部指标均可降低，譬如第一秒用力呼气流量（FEV 1 ），FEV 1 与预计值的百分比（FEV 1 %），FEV 1 占肺活量百分比（FEV 1 /FVC%），以及最大呼气流量（PEF）均可下降，其下降水平与哮喘的严重程度呈正比。过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的鼻腔和支气管阻塞所导致的鼻腔和支气管通气功能障碍是可逆性的，当吸入β 2 -受体激动剂等支气管扩张剂可逆转这种通气障碍，从而使上述肺通气指标显著改善以至恢复正常，临床上通常利用过敏性鼻炎-哮喘综合征的这一特征用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断，称为支气管扩张试验。
过去一直认为鼻黏膜的水肿和支气管平滑肌痉挛引起的气道广泛狭窄是过敏性鼻炎-哮喘综合征患者气道通气功能障碍的主要原因，但近年来研究发现鼻黏膜和支气管黏膜炎症对气道通气功能的影响也非常重要，特别是在影响慢性气道通气功能障碍方面，鼻黏膜和支气管黏膜炎症以及炎症引起的上、下气道重塑肯定比支气管平滑肌痉挛更为重要。
过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的鼻黏膜和支气管黏膜炎症是一种慢性的变应性炎症。鼻黏膜和支气管黏膜炎症的一般特征包括气道内以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润、鼻黏膜和支气管黏膜的毛细血管扩张、通透性增加、黏膜水肿、鼻黏膜和支气管黏膜黏液高度分泌和鼻黏膜和支气管黏膜重塑等，而鼻黏膜和支气管黏膜变应性炎症除具有以上特征外，还有鼻黏膜和支气管黏膜内以嗜酸性粒细胞和淋巴细胞为主的炎性细胞浸润和气道上皮细胞的破坏及脱落性损伤。大量研究表明，无论在哮喘的发作期还是在哮喘的缓解期，无论是重型哮喘还是轻型哮喘，所有患者的鼻黏膜和支气管黏膜均存在着不同程度的炎症反应。已知鼻黏膜和支气管黏膜变应性炎症可以导致鼻黏膜和支气管黏膜内毛细血管和微血管的渗透性增加，这可以通过过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的支气管肺泡灌洗液中的血浆蛋白如白蛋白明显增加而证实。毛细血管和微血管的渗透性增加可以直接导致鼻黏膜和支气管黏膜组织的水肿，加上鼻黏膜和支气管黏膜内杯状细胞过度分泌的黏液与渗出的白蛋白形成黏液栓、渗出的血浆抑制纤毛的运动导致炎性分泌物潴留、鼻黏膜和支气管黏膜上皮脱落和损伤均可导致鼻腔和支气管黏膜管腔明显狭窄甚至阻塞，从而严重影响气道的通气功能。因此许多学者认为在过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的鼻黏膜和支气管黏膜通气功能障碍中，鼻黏膜和支气管黏膜变应性炎症是引起鼻腔和支气管黏膜管腔狭窄和气流受阻的主要原因，其对通气功能的影响明显大于支气管平滑肌痉挛，而单纯支气管平滑肌痉挛而无鼻黏膜和支气管黏膜炎症反应时，气道阻塞并不明显。研究还发现症状发生时间有时与支气管平滑肌痉挛时间并不一致，提示支气管平滑肌痉挛对哮喘的发病并不是必需的，同时支气管软骨环的环状支撑力也大大限制了支气管平滑肌的痉挛效应。根据我们的动物实验和多年的临床观察，过敏性鼻炎-哮喘综合征急性期的支气管通气功能障碍与平滑肌痉挛关系密切，这种通气障碍的特征是发生急速而持续时间短暂；而过敏性鼻炎-哮喘综合征慢性期和持续数小时以上的哮喘发作的通气功能障碍则与气道炎症和炎症导致的气道重塑有密切关系，这种通气障碍的特征呈缓慢进展，可持续数小时、数月甚至呈持续性。
气道平滑肌的舒缩是调节气道阻力的主要机制。虽然近几年来有关支气管平滑肌的痉挛、舒张过程和阐明支气管平滑肌的调控机制的研究有了许多进展，但是有关支气管平滑肌在过敏性鼻炎-哮喘综合征的病理生理学中的详细作用机制和在气道通气障碍中的具体作用仍不清楚。由于获得适合病理生理、组织化学、生物化学和功能性研究的哮喘患者的支气管平滑肌非常困难，研究难以连续进行，而从正常人的支气管平滑肌和哮喘动物的支气管平滑肌的研究结果来推论往往容易产生误解。因此有关支气管平滑肌与过敏性鼻炎-哮喘综合征关系的研究一直没有定论。
支气管平滑肌增生和肥大是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要病理生理学改变之一，支气管平滑肌增生与气道炎症及支气管平滑肌痉挛共同构成了引起哮喘患者气道通气障碍的三大要素。经典观点认为过敏性鼻炎-哮喘综合征是一种上下呼吸道功能紊乱性疾病，但近年来已证实哮喘患者可发生明显气道组织结构的改变，通过对慢性哮喘患者的尸检证实，除了气道内有着明显的炎性改变外，还存在着气道上皮下的纤维化、支气管平滑肌细胞的增生和肥大导致的支气管平滑肌增厚，与正常人的支气管平滑肌相比，哮喘患者支气管平滑肌的细胞数量可增加2~3倍。临床通过病理学研究也发现在给予有效而充分的气道抗炎治疗后仍然有临床症状和气道高反应性的哮喘患者的气道平滑肌肌层增生、管壁增厚。
目前对哮喘患者支气管平滑肌增生的详细机制尚不完全清楚，但是已经证实许多生长因子（如转录生长因子、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、纤维母细胞生长因子和胰岛素样生长因子等）、各种细胞因子（如IL-1β、肿瘤坏死因子和内皮素-1等）和炎性介质（白三烯、组胺、血栓素A 2 、前列腺素、神经肽和腺苷等）均不同程度地参与了支气管平滑肌增生的调控。这些因子可以诱导原位癌基因的表达过度，从而刺激成纤维细胞增殖，使支气管平滑肌增生和肥大，同时产生大量细胞外基质沉积于基底膜，共同构成了气道重建的几大要素。
支气管平滑肌的增生一方面可以使支气管平滑肌的收缩力增强，对致痉物易产生过激收缩反应，另一方面可使气道管壁增厚、气道内径减小，导致气道重建和气道通气障碍。
在20世纪的大多数时间里，几乎所有的内科医生都持有这样的观点：气道换气功能障碍仅在危重度哮喘患者出现，直到20世纪80年代末才借助于复合惰性气体技术（multiple inert gas technique，MIGET）一致认定了在不同程度的慢性哮喘，包括轻度间歇性哮喘和轻度、中度至重度的持续性哮喘均有气道换气功能障碍的改变。上、下气道的广泛狭窄是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要特征之一，上、下气道狭窄可导致肺泡-血流气体交换量的降低，从而在肺内形成散在的低于正常通气/血流灌注比值的分布区域，这种改变是过敏性鼻炎-哮喘综合征患者肺内气道换气功能障碍的重要标志。20年来通过MIGRT技术已经积累了各种程度过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的肺气体交换和肺血流改变的证据。MIGET技术对探讨肺泡通气与肺血流的分布情况具有定量和定性的评估价值，更重要的是MIGET技术对于阐明肺内外、动脉血和混合静脉血中氧分压（PO 2 ）和二氧化碳分压（PCO 2 ）之间复杂的相互关系具有重要作用。研究表明在哮喘患者，决定气体交换的主要肺内因素是通气/血流灌注比值的失调，而肺外因素包括吸入气氧分压、心输出量和每分通气量。
研究证实许多支气管扩张剂虽然能缓解支气管痉挛，在明显改善气道通气功能的情况下，却不能改善患者的低氧血症，甚至可引起动脉血氧分压（PaO 2 ）下降。诸多支气管扩张剂不能纠正低氧血症的原因可能是支气管扩张剂兼有扩张肺内血管的作用，从而抵消了缺氧引起的血管收缩作用，致使肺内通气不良部位的毛细血管反而扩张，形成生理分流，导致实际上的通气/血流灌注并未增加，从而难以改善哮喘患者的低氧血症。由于大多数支气管扩张剂有较强的支气管扩张效应，对其引起的轻微低氧血症的不良反应，临床上通常不予关注。Wagner等人研究了从无症状性哮喘、间歇发作性哮喘至危重度性哮喘等不同严重程度哮喘患者的气流阻塞和气体交换的关系，其结果与其他的研究相同，即大气道阻塞的严重程度与小气道狭窄的严重程度之间只有很小的相关性。这可能反映出中心大气道和周围小气道支气管收缩的差异，但更可能的是，小气道炎症过程与大气道支气管收缩的严重程度没有密切相关性。
（韩伟 丁锋）