下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
过敏性鼻炎-哮喘综合征患者上呼吸道的变应性炎症通常以鼻黏膜为主。在肉眼下可见到过敏性患者的鼻黏膜呈苍白或青紫色，黏膜水肿和水样分泌物，长期反复发作的过敏性鼻炎可见鼻甲肥大，尤其是下鼻甲的肥大。因哮喘猝死的肺组织充气扩张而不能回缩，柔软而有弹性。肺泡内充满气体，大、中支气管横切面可见支气管的黏膜层水肿明显和管壁增厚，管腔内经常含有大量黄色或白色黏稠性分泌物并阻塞下呼吸道，在细小支气管内通常可以发现黏稠浓缩状态的黏液栓阻塞下呼吸道，在这些黏液栓中经常可以发现Creola小体、Curschmann螺旋体和尖棱状的夏科-莱登结晶（Charcot-Leyden crystal），部分可见肺不张，偶尔可有支气管扩张。支气管内可充满黏液栓，并发现呈均匀性的过度膨胀。
虽然有学者通过对过敏性鼻炎的鼻腔黏膜病理学和哮喘的下呼吸道黏膜病理学比较研究后认为，鼻黏膜的上呼吸道炎症与下呼吸道炎症改变并不完全相同，但在过敏性鼻炎和哮喘患者中，上、下呼吸道黏膜中均存在不同程度的炎症反应是既定的事实。研究证实上呼吸道黏膜的慢性变应性炎症可不伴有上皮层的破坏性损伤。在花粉飘散的季节，上呼吸道变应性炎症发生时，上皮层可以变得更为紧密。在嗜酸性粒细胞激活后数周内，上皮细胞间仍然非常紧密，鼻黏膜上皮层的屏障作用仍然是完整的。这种上呼吸道炎症的上皮改变和下呼吸道的差异仍然需要进一步研究。在哮喘猝死患者的气道黏膜上皮有显著的炎症反应，显微镜下可见以嗜酸性粒细胞为主的大量炎性细胞浸润、淋巴细胞增多、异常膨胀和颗粒变形的肥大细胞、气道上皮细胞的破坏和杯状细胞增生，支气管腔被高度的黏膜炎性水肿和大量黏液栓所堵塞。支气管内毛细血管扩张伴有大量血管外渗出。因其他事故死亡的慢性中度哮喘患者的气道内存在以嗜酸性粒细胞浸润、淋巴细胞和肥大细胞增多、杯状细胞增生的慢性炎症，毛细支气管管壁变薄，呈现鳞状上皮化生，以气道平滑肌的肥大增厚和基底膜的增厚为主的支气管管壁增厚等。轻度哮喘患者的气道也有持续性的黏膜慢性炎症，即便在哮喘缓解期也是如此。这些气道炎症的程度往往和病情的严重程度成正相关。研究表明所有哮喘患者的气道均存在炎症反应，甚至在轻度哮喘患者缓解期的气道也持续存在轻微的慢性炎症。Hogg等对缓解期的轻度哮喘患者经纤支镜针吸活检发现，气道黏膜亦呈慢性炎症改变，仅是程度较轻而已。
持续性过敏性鼻炎的病理改变主要以变应性炎症为特点，如鼻黏膜局部的纤毛运动功能紊乱、黏膜上皮损伤、黏膜毛细血管扩张，血管通透性增加、液体渗出、黏膜组织水肿、腺体分泌亢进和大量嗜酸性粒细胞浸润等。水肿主要发生于基底膜和腺层之间，大量浆液在结缔组织中积聚，可压迫黏膜表面血管，使鼻黏膜变苍白，如病情反复发作，黏膜水肿长期存在和发展，可形成鼻黏膜息肉样改变，息肉样变组织中有大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。药物治疗（如吸入糖皮质激素或反复应用麻黄碱）、合并细菌或病毒感染或合并其他鼻部病变可以影响持续性过敏性鼻炎的病理改变。在哮喘患者的气道炎症损伤中，气道上皮的破坏最为严重，气道上皮有时仅由基底细胞和杯状细胞组成，有时形成空泡，导致上皮的连续性中断，特别是纤毛细胞的损伤可以导致气道屏障的破坏和纤毛-黏液输送系统防御功能丧失，从而进一步导致气道炎症的加深而导致组织结构变化。Monteforts等对哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的气道上皮细胞进行了研究，发现哮喘患者气道中脱落的气道上皮细胞比正常人高三倍以上，这些脱落的气道上皮细胞以柱状细胞为主。某些经纤支镜钳取活组织检查证实了哮喘患者的气道上皮被破坏和呈裸露状，但已有人提出很难排除钳取过程中的人为损伤因素，因为也有研究发现在许多哮喘患者（包括轻度和哮喘猝死者）的气道上皮完好无损。
目前已发现哮喘患者的气道上皮主要有以下病理学改变：①痰液中和支气管灌洗液中出现典型的鳞状上皮细胞，考虑与纤毛上皮化生有关；②通过纤支镜对支气管活检、支气管灌洗液和尸体解剖气道标本观察均发现气道上皮破坏和脱落的上皮细胞；③杯状细胞增生，越严重的哮喘患者其杯状细胞越多，哮喘猝死或重度哮喘患者比轻度患者的杯状细胞数目可高30倍以上，在通常没有杯状细胞的细小支气管也可发现杯状细胞；④上皮层的嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎性细胞浸润；⑤由于炎性渗出和黏液分泌增多使纤毛因负荷过重而倒伏、粘连、变形甚至脱落；⑥腺体肥大、增生和黏液化。
鼻息肉为一种良性的黏膜肿胀，息肉组织在组织学上为呼吸上皮覆盖的高度水肿疏松的结缔组织，间质中有大量以嗜酸性粒细胞为主的白细胞、浆细胞、肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞浸润。鼻息肉中T细胞数目显著多于B细胞，Ts细胞显著多于Th细胞。鼻息肉病理学特点：①水肿：曾有人将鼻息肉形容为由水肿的黏膜从鼻道突入鼻腔而形成的良性肿物；②腺体改变：水肿组织中的腺体数量及其细胞结构与正常鼻黏膜有显著区别，与正常中鼻甲和下鼻甲黏膜相比，鼻息肉组织中腺体呈不规则的囊性扩张，数量明显减少，且缺乏真正的浆黏液腺体；③嗜酸性粒细胞增多：大多数息肉的组织切片中嗜酸性粒细胞增多，是鼻息肉病理学最重要的特征。
“最轻持续性炎症反应”是近年来有关过敏性鼻炎和哮喘病提出的一个非常重要的新概念，即持续性过敏性鼻炎和慢性哮喘病患者在一年中所接触变应原的浓度可波动在不同范围内，在某一时期的接触量可能很少，此时可以没有任何症状，但鼻黏膜炎症仍然持续存在，虽然炎症可能是非常轻微的，这种轻微的持续性炎症反应是过敏性鼻炎慢性化和发展为过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要病理学特征。
采用电子显微镜对鼻黏膜进行连续观察为进一步探讨持续性过敏性鼻炎的病因、病理和发病机制提供了更翔实的资料。国内杨平常等对20例持续性（常年性）过敏性鼻炎患者的鼻黏膜标本进行扫描电镜观察证实，持续性过敏性鼻炎患者鼻黏膜的鼻纤毛可分为正常型、黏集型、鳞状上皮化生型三种类型。透射电镜证实持续性过敏性鼻炎的鼻黏膜上皮细胞为柱状上皮细胞，病程1~5年者纤毛无异常微绒毛存在。病程5年以上者纤毛可见病变，包括排列紊乱、纤毛膜形状不规则；上皮细胞松弛、细胞轮廓变形、胞质内空泡形成增加，细胞内容积扩大、细胞结合部间隙增大；鼻黏膜上皮中有较多杯状细胞和炎性细胞，如嗜碱性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润，以基底膜附近居多，Meltzer等证实正常人鼻黏膜嗜碱/肥大细胞数目为200~400个/mm 3 ，主要位于黏膜固有层，而慢性过敏性鼻炎患者却可高达2000个/mm 3 ，因此有病理学家称其为“肥大细胞增多性鼻炎”。上皮下腺体增生以黏膜腺为主，上皮下层中有大量浆细胞，胞质中充满合成颗粒，有时可以看到浆细胞以胞吐方式向细胞外排出分泌颗粒。基底膜一般不增厚并呈连续性，但在慢性患者可因上皮细胞肿胀而排列不整甚至增厚。还可发现黏膜中的血管病变多较普遍，包括血管扩张、血管周围水肿、血管内皮腔面有物质沉积，血管内皮细胞胞质出现较多空泡等程度不同的病理改变。胆碱能神经末梢增生、肥大，肾上腺素能神经末梢稀少，提示神经系统的调节在持续性过敏性鼻炎的发病中具有一定作用。扫描电镜仅可发现鼻黏膜上皮层的结构有非常轻微的改变。
间歇性过敏性鼻炎与花粉变应原鼻激发试验所产生的病理现象和临床特征均很相似，其鼻黏膜炎症反应多出现在迟发相反应期间。间歇性鼻炎患者发作期的鼻黏膜病理形态改变与持续性过敏性鼻炎黏膜形态改变基本相似，但间歇性鼻炎在缓解期间鼻黏膜的普通显微镜下改变可以完全恢复正常，只有少数多年反复发作且每次发作时间持续较长者可出现鼻黏膜上皮增生、基底膜增厚、杯状细胞增多等永久性的病理改变，但这些病理改变通常较持续性过敏性鼻炎更为典型，可逆性也更强。
哮喘患者支气管黏膜和气道平滑肌的电子显微镜下超微结构观察为进一步探讨哮喘的病因、病理和发病机制提供了更为详实的病理学资料。
通过对正常人支气管黏膜上皮的电镜超微结构观察证实，大、中支气管的黏膜上皮主要由柱状上皮细胞（包括假复层纤毛柱状上皮细胞和无纤毛柱状细胞）、杯状细胞和基底细胞组成，其中以纤毛柱状细胞为主。所有纤毛柱状细胞包含有位于细胞顶端的线粒体，细胞表面上均有数目不等的纤毛，数目为50~300，长4~7μm。电镜下观察细胞的纤毛各自独立，结构清晰而完整，纤毛的超微结构是复杂的，从纤毛的横切面来看，纤毛内以围绕着两个中心微小管周围的9~10对外围微小管为主要特征。诸多纤毛上方分布着一层黏液毯。无论纤毛柱状细胞还是无纤毛柱状细胞，其表面均有300~400个微绒毛，这些绒毛的直径为纤毛的1/3~1/4，长0.5~2μm。细胞表面的这些纤毛和微绒毛大大增加了上皮细胞的表面积，使气道内的表面积也大大增加，从而有利于体内外水分的交换和保持局部的水分和湿度，也大大增加了某些有害物质和药物等的吸收。细小支气管黏膜上皮主要由纤毛柱状细胞或单层纤毛立方细胞组成，终末支气管为无纤毛立方上皮细胞组成。在纤毛上皮细胞之间散在着可分泌黏液的杯状细胞。杯状细胞为单细胞黏液腺，分布不均，直径为1μm左右，细胞中有高尔基器并饱含黏液原颗粒（mucigen granules）。
所有哮喘患者的支气管黏膜上皮均普遍存在程度不同的气道上皮细胞炎性损伤，通常在轻-中度慢性哮喘的气道内即可发现气道内纤毛的变化和破坏，轻度改变包括纤毛的外形变化、摆动异常、排列紊乱等，较重时纤毛内外围微小管和中心微小管闭塞甚至纤毛坏死脱落等。在哮喘发作期，气道上皮细胞可以显示较为明显的炎性损伤，包括细胞形态改变，细胞结构的异常及破坏如胞质内有较多的电子透明区，提示胞质内有较多空泡，严重时气道上皮细胞可以坏死脱落，细胞间隙增大，而上皮细胞间的杯状细胞则增生肥大、密度增加并分泌较多的酸性蛋白。从支气管灌洗液中发现的脱落的气道上皮细胞以柱状细胞为主，电镜下显示这些脱落的柱状细胞呈集落形式出现。气道黏膜的活组织检查发现，在柱状细胞从上皮基底膜上脱落后，基底膜上则以基底细胞为主。气道炎症对气道上皮的破坏程度与哮喘的严重程度呈正相关，轻度哮喘患者可能仅有轻微的炎性细胞浸润而无气道上皮损伤，重度哮喘患者则可出现气道上皮层受损甚至成片的上皮脱落和黏液栓的形成。电镜下还发现气道黏膜水肿处可以发现以支气管黏膜下层毛细血管和静脉后毛细血管为主的内皮细胞分离，提示内皮细胞可能参与了黏膜水肿的形成过程。
以上为哮喘患者支气管局部的病理学改变，此外某些危重度哮喘患者由于长期或反复全身应用糖皮质激素所带来的不良反应，可以出现肾上腺皮质甚至垂体萎缩以及全身各系统和器官的病理学改变。
综上所述，有关过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要病理学改变表现在以下几个方面：
1.嗜酸性粒细胞性炎症 气道黏膜上皮中大量炎性细胞浸润，尤其以嗜酸性粒细胞为主，此外还有肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。气道内以嗜酸性粒细胞浸润为主的变应性炎症是哮喘的主要病理学改变，有些病理学家们根据这种嗜酸性粒细胞为主的上、下呼吸道炎症的病理特征，称哮喘为慢性脱屑性嗜酸性粒细胞增多性支气管炎（chronic desquamating eosinophilic bronchitis）。
2.上、下呼吸道重塑 上、下呼吸道黏膜炎症所导致的管壁增厚，包括上、下呼吸道平滑肌肥大引起的肌层增生、基底膜透明蛋白变性和增厚等。
3.纤毛细胞受损和坏死，甚至由杯状细胞所代替，上皮可脱落，上皮组织的神经末梢暴露，但上呼吸道（主要指鼻咽部）的变应性炎症的活检结果不支持这一点。
4.上、下呼吸道上皮细胞炎性损伤，包括形态改变，细胞结构异常及破坏、胞质内有较多空泡，严重时上、下呼吸道上皮细胞可以坏死脱落，细胞间隙增大，而上皮细胞间的杯状细胞则增生肥大、密度增加并分泌较多的酸性蛋白。
5.基底膜形成伪层，该伪层是由纤维连接蛋白、补体和免疫球蛋白等沉积增厚形成的。
6.由于大量炎性渗出可造成上、下呼吸道黏膜不同程度的水肿、充血以及支气管腔中渗出物明显增加，管腔中有Creola小体。
7.黏液腺呈化生状态，黏液下腺体增生，上、下呼吸道内黏液分泌增加，黏液潴留在支气管内，严重时甚至可以形成黏液栓阻塞上、下呼吸道，黏液栓中存在大量的嗜酸性粒细胞以及Curschmann螺旋体。
由于病理学证实所有过敏性鼻炎-哮喘综合征患者均存上、下呼吸道炎症，加上近年来基础和临床研究已越来越多地证实上、下呼吸道炎症与上、下呼吸道通气障碍和上、下呼吸道高反应性有密切关系。因此，不仅仅是病理学家，越来越多的临床医生也认识到过敏性鼻炎和哮喘是一个疾病，这个概念性的改变将对今后哮喘的诊断和治疗带来根本性的改变。
（徐文刚 唐华平）