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教皇朱理二世去世以后，米开朗琪罗又接受了他陵墓的修建工程。他签订了17年的契约，前三年他全心地投入到这项工作之中。
米开朗琪罗作品《奴隶》
这段时期他非常平静，带着艺术成熟的悲凉与清冷。他的世界不再像西斯廷时代那样狂热，如同波涛汹涌的大海恢复了平静。他一反早期的乐观、活泼，风格变得沉郁而悲壮。米开朗琪罗充分发挥他的才华，成就了最完美的作品——《摩西》和现今收藏在罗浮宫的《奴隶》。摩西是《圣经》故事里古代犹太人的领袖和立法者，是一位理想化的英雄人物。米开朗琪罗采用借古喻今的手法，把摩西塑造成半人半神的英雄形象；在表现手法上，他一反古代雕刻的立像模式，塑造了坐像；他还故意把雕像放在壁龛之外，这样就为人们创造了从不同角度欣赏的条件，使作品更具表现力。《摩西》被誉为近代雕像的最高成就。然而美好的平静并不长久，接着他便再度陷入命运的惊涛骇浪，黑暗再度淹没了他。
米开朗琪罗作品《圣母子》
新任教皇雷翁十世竭力诱使米开朗琪罗放弃宣扬前任教皇的功绩。而为自己的宗教事业歌功颂德。然而米开朗琪罗忧郁的风格很不得雷翁十世的欢心，他只想奴役米开朗琪罗。1518年雷翁十世建议米开朗琪罗修建圣洛朗教堂。
无法建造朱理二世的陵墓是个必然的事实，但更为悲哀的是他连圣洛朗教堂也无法修建。教皇的诬陷使他只好遵照旨意改变初衷；加拉尔人的刁难使他找不到一艘运送石头的船；只能在群山和荒地上筑路，但当地人却不愿意帮忙；而且由于这是一家新的石场，工人也是新手，很多人还不会干活儿。
多少能量、热情和天才，被这样白白地被浪费掉！米开朗琪罗曾诉苦道：“我想开山筑路，把艺术带到这里，然而太困难了，这不亚于让死人复活。”他接着为自己加油鼓劲，“我要顶住一切压力，实践我的允诺。如果天神庇佑我，我将干一番大事业，这番事业就连整个意大利都没人做出来过。”
1518年9月，由于劳累过度，米开朗琪罗病倒了。在长期的劳役中，他明白健康已不复存在，梦想已经枯萎。他坐立不安，无法重新开始工作。他在佛罗伦萨焦急地等待白石运到，但已经干枯的阿诺河无法通行满载石块的船只。当初他不是夸下海口了吗？这浩大的工程是不是太冒险了？在此刻他真是进退两难了。“我厄运不断，我无可奈何……我痛苦欲绝。这不是我的错，但事情发展下去，别人会把我当做骗子…”
运输大费周折，白石却没有安全抵达。六块巨柱式的白石中，有一块在当地折断，四块在途中折断，而他却被工人们蒙在鼓里。
看着珍贵的时光白白浪费在石场和泥路上，教皇开始不耐烦了。1520年教皇收回成命，不再让米开朗琪罗修建圣洛朗教堂。直到大批工人来接替他的工作，他才得知消息，这次的打击对米开朗琪罗是残酷的。
米开朗琪罗壁画
米开朗琪罗最大的痛苦是来自与自我的斗争。1515年到1520年他的力量是如此强大，几乎达到了才气张扬的顶峰时期，然而他却没有任何成就。
光阴虚度使米开朗琪罗的意志消沉。1520年到1527年这个新的时代，仅仅是为上个时代增添了新的毁灭和劳顿。