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我国儿童总数约占全国总人口的30%，儿科疾病约占所有疾病就诊人数的20%。近年来，在保证儿童用药的合理安全方面、在儿童用药剂型的开发方面，临床医师和药物研究者都给予了极大的关注，也取得了一定的成绩。国内目前的儿童用药基本上都是成人用药经过长期的临床实践成熟后，加之与小儿治疗有关的信息，从而外延到被允许用于儿童的，缺乏专门针对儿童的疗效和安全性数据，一些相关参数可能不适用于患病儿童。2000年“欧洲国家儿科病房非许可和标签范围外的药物使用调查”表明，在5个医院中（英国、瑞典、德国、意大利、荷兰各一个）624名儿童接受了2262个药物处方。大约1/2处方（1036，46%）是非许可或者标签范围外的药物。其结论：使用标签范围外或非许可药物治疗是普遍的。随着美国食品和药物管理局（FDA）儿童专属条款的引进，儿童临床实验的需求越来越多。儿童用药中，大约50%没有通过儿童临床实验测试。小于1岁的人群中没通过测试的药物比例达90%。由此可见，儿童使用的大多数药物是没有经过儿童药物临床试验的。
从生理结构的角度分析，儿童处于生长发育时期，许多脏器尚未发育完善，肝、肾的解毒和排泄功能以及血脑屏障的作用均不健全，对许多药物的代谢、排泄和耐受性差，使用不当极易引起中毒。如大多数药物经肝脏代谢，肝药酶决定了药物的代谢情况。2～6个月低龄儿童的剂量，可根据体重决定；6月龄以上，按体表面积来确定药物剂量为佳，但某些主要由细胞色素P450等药物代谢酶代谢的药物仍可按体重来确定剂量。由于婴幼儿肝药酶发育不完全，一些主要由药酶代谢的药物（如地高辛、茶碱等）治疗窗窄，可因代谢不完全，治疗剂量即出现中毒，因此儿童用药需监测血药浓度。
药物的排泄取决于肾血流量，药代动力学研究表明，当器官发育成熟后，药物清除率随生长发育而增加且随着肝肾的血流量改变而改变。儿童肾血流量低于成人，主要经肾排泄的药物，用于儿童需减量；有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、万古霉素类），儿童慎用。国外学者观察万古霉素在早产儿体内的药代动力学的研究中发现，由于万古霉素几乎都是通过肾脏排泄，以胎龄作为万古霉素清除率的预测指标之一，是因为它能预测肾小球滤过率（GFR）发展的时间过程。结果显示对万古霉素的清除率与早产儿的GFR状态相一致。GFR在婴儿期成熟并且出生后6个月接近成人的程度。某些用药标准中指出，2月龄以下的幼儿，需根据其对药物的敏感性以及药物浓度监测结果进行个体化给药。低于2岁的儿童，肾排泄率取决于血清肌酐和内生肌酐清除率等肾功能指标，因此主要由肾排泄的药物，其剂量可根据患儿的肾功能决定。将这些标准与药动学效应相结合，是进一步研究儿童用药安全性的基础。因此，把儿童看成是大人的缩影，从大小比例上看成是一个“小大人”，而不考虑儿童独特的生理结构和功能，简单地以成人药量进行折算来用药，就很难保证给药剂量的准确，极易引起危险。
国内许多药品说明书中有这样的标识：12岁以下儿童没有相关资料，这是由于该药品上市之前和之后没有做小儿的临床药物试验，以至于缺少儿童用药的临床资料及安全性证据，儿科临床医师仅根据成人的剂量进行换算，这样获得的标签外用药剂量必然缺乏安全性资料，也不一定符合儿童的生理特征。其主要原因是儿童这一个体的特殊性，如取血困难、试验者难招募等导致其临床试验比较难以开展。据悉，实际上专门针对儿童用药的开发，不论在国内还是国外均处于尴尬境地。对于一些药品尽管临床疗效不错，由于有太多的慎用、不良反应，临床医师为了避免医疗纠纷，自然不会固执使用，导致一种有效的药物不能发挥有效的作用。比如：注射用阿奇霉素的药品说明书上写着16岁以下安全性不明，以至于当儿童感染肺炎支原体引起了肺炎，滴注红霉素出现严重的消化道症状，或由于肺炎支原体对红霉素的耐药，应用2周仍无明显疗效时，使临床治疗陷入难境，但又不能轻易使用阿奇霉素注射剂。尽管全国已有很多医院的儿科医师应用阿奇霉素注射剂治疗肺炎支原体感染，虽然获得了较好的疗效，但医师承担了很大的风险和医疗隐患。另有一些降压药物，在成人已广泛应用，但由于没有小儿使用剂量，以至于儿科医师只好按相应的年龄和体重谨慎应用。
国外适用于儿童用药的剂型发展迅速，有咀嚼片、泡腾片、颗粒剂、糖浆剂等众多类型。虽然较几十年前相比，我国近年来在开发新的儿童用药制剂方面取得了长足进展，但新剂型所占比重还较小，开发速度也较缓慢。有关资料显示，在我国三千多个药物制剂品种中，供小儿使用的药物剂型仅有大约60种（含中成药）。用药剂型欠丰富、品种规格单一的现状也大大影响着儿童的用药安全。
在儿科用药中，口服制剂与注射剂最为常用。但是，对于3岁以下的婴幼儿来说，片剂、胶囊剂却并不宜用，弄不好会使儿童哽噎甚至窒息。使用注射剂不仅繁琐，而且会因有疼痛感给儿童造成就医恐惧。由于产品规格不全，常常导致儿童有时需要将一片成人用片剂或一颗成人用胶囊倒出后分成数份使用，其后果将直接影响剂量的准确性和药效。更需强调的是，有些药物并不宜分割后使用，比如缓控释制剂和肠溶制剂就是不能分割的。如肾脏病患儿最常用的降压药物，仅有很少几种按体重或体表面积计算使用的，绝大部分是缓控释制剂，不能分割后使用。目前，像治疗儿童哮喘的贴剂，退热用的肛门栓剂其实都是非常适合儿童使用的新剂型，还有很多类似的剂型等待开发。
2006年，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）首次批准了为数不多的儿科国家级药理基地，这是国家重视和规范儿科用药的体现。我们小儿肾内科就是其中之一。经过多次的培训，对药物临床试验（drug clinical trial）研究有了一点肤浅的认识。
临床上一般所指的药物疗效观察主要是观察某种药物对某种疾病的疗效，同时观察该种药物的安全性及不良反应，这实际上与药物临床试验所遵循的法规是一致的。国内把这种法规称做临床试验规范或药物临床试验质量管理规范，国际上称做good clinical practice，简称GCP。GCP是国际公认的临床试验标准，凡以人体为对象的临床试验均依照这一标准进行。临床试验（clinical trial）是指任何在人体（患者或健康志愿者）进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用，不良反应及（或）试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。用于新药在上市以前必须经过临床前各种实验研究及临床各期试验研究两大阶段。
GCP的目的是保护受试者权益，确保试验数据准确、结果可靠，对新药的安全性和有效性作出科学评价。临床试验不仅指药品，还有非药品，如医疗器械。
我国的GCP即《药品临床试验管理规范》是1999年9月1日由国家药品监督管理局发布的。《药品临床试验管理规范》是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括方法、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。这一规范还对临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、试验方案、研究者的职责、申办者的职责、监查员的职责、记录与报告、统计分析以合理的样本获得正确结论。与数据处理、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验等进行了详细规定和解释。该《规范》无疑是我们进行药品临床试验及新药审评的指导性文件。
在做药物临床试验之前，为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调实施临床试验标准操作规程（standard operation procedure，SOP）的重要性和必要性。SOP是对试验中所涉及的每项工作的详细规定，如血压测定标准操作方法、清洁中断尿的留取方法等。包括试验前SOP、试验中SOP与试验后SOP。SOP并不包括在临床试验方案之中。
参加新药临床试验的研究单位必须是国家药品临床研究基地，需有良好医疗设备且具备处理紧急情况的一切措施，确保受试者安全。但进行一般的药物临床研究的单位则不要求是国家药品临床研究基地。
负责临床试验的研究者必须具备合法的任职行医资格，具有丰富的专业知识和经验，熟悉与临床试验有关的资料和文献，有权支配参与试验的工作人员与设备和熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规和道德规范。
伦理性：
保护受试者的权益和保障其安全。伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
（1）伦理委员会：
职责是核查临床试验是否合乎道德标准，确保受试者安全与权益受到保护。
近期有学者对药物临床试验带来的伦理问题从受试者的角度进行了剖析，认为目前的药物临床试验采用的平行对照设计，在研究中把各种处理以同等机会分配给病员，以观察所用药物的临床试验效果。这种方法操作简单、便于控制、统计效率较高。然而，无论从药物的研发成本、速度还是从伦理道德的观点来看，该方法都不令人满意。一是药物疗效评判的延迟会导致机会的丧失和成本的增加；二是会增大药物受试者暴露于危险因素的几率。以往在对治疗诸如癌症、艾滋病等药物的临床试验中，由于传统设计方法不能将受试者尽可能多地分配给疗效好的处置方面，因而引发了伦理道德上诸多的争论和思考。自1991年4月～1993年12月间，共有477名携带艾滋病毒（HIV）的妊娠妇女入组试验，其中239名妇女接受艾滋病齐多夫定临床试验（AIDS zidovudine trial，AZT）治疗，238名接受安慰剂治疗，试验的终点是新生儿的血液HIV阳性还是阴性，即母亲分娩后对婴儿血液进行检测，如果婴儿从母体感染了艾滋病毒，则在出生后的12周内可以测得HIV阳性，如果在新生儿出生24周内HIV仍然为阴性，则可以断定婴儿没有从母体感染艾滋病毒。试验的结果表明了AZT组和安慰剂组之间的差异：在安慰剂组，有60名婴儿为HIV阳性；而在AZT组，只有20名婴儿为HIV阳性，说明齐多夫定在艾滋病毒母婴垂直传播中有重要作用。然而，这些数字也说明了一个残酷的事实：安慰剂组有3倍于AZT组的婴儿因为从母亲感染了艾滋病毒而等待死亡的宣判。如果他们的母亲被分配到AZT组，他们的生命也许能够得到挽救。因此很多人认为，对治疗艾滋病、癌症等疾病的药物做平行设计的安慰剂对照试验有违伦理道德。后果的严重性使人们有理由怀疑平行对照设计方案研究艾滋病母婴垂直传播的合理性。那么，是否存在药物临床试验的更佳设计方法呢？
有学者提出了以人为本的“自适应设计”方案：如果利用药物临床试验自身的中前期累积信息对后续试验做调整，试验方案会更加合理，试验结果也会更加符合伦理道德的要求。在上述的药物临床试验中，如果利用AZT处理组疗效更好这一事实，将分配比例由AZT组和安慰剂组的1∶1偏向1.5∶1或者2∶1，将会有更多的受试者被分配到AZT组，更少的受试者被分配到安慰剂组，当然也就会有更少的婴儿感染艾滋病毒。这无疑给感染艾滋病毒的妊娠妇女及其将要出生的婴儿带来了福音，也充分体现了药物临床试验中以人为本的宗旨。自适应设计的一个明显特点是，允许根据正在进行中试验的前期累积信息调整后续试验，而不破坏试验的整体性。这种调整可以及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设。不难看出，自适应设计主要有两个目的：第一，尽可能地使受试者受益，即尽可能将受试者分配给疗效好的处理组；第二，尽早停止试验，尽可能减少受试者总数，两个目的都与基本的伦理规范相一致。这种设计方法可以借鉴。
（2）知情同意书：
知情同意书包括研究的性质、试验目的、药物的作用特点。试验的详细内容、用药周期、观察项目、观察时间、需要检查的项目、需要化验的项目等。受试者可能受益情况。试验的分组，可能被分配到试验组，也可能分到对照组。受试者可能遭到的风险。使用试验药或对照药可能出现的不良反应，对某些不良反应医师需采取的预防方法、治疗措施，对发生严重不良反应医院给予的治疗与补偿等。参加本次试验是自愿的，中途因任何原因可随时退出试验，退出试验后不会遭到医院的歧视或报复。所有个人资料及隐私受到保护等。一般由本人签字，无阅读能力者由见证人签字，无行为能力者由监护人签字，研究者或其代表签字。必须合法获得受试者知情同意书。
1.药物临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期
（1）Ⅰ期临床试验：
受试者为正常人，20～30例健康者。观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。
（2）Ⅱ期临床试验：
受试者为患者。不少于100对病例。初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案提供依据。
（3）Ⅲ期临床试验：
进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。不少于300例试验病例。试验一般应为随机盲法对照试验。
（4）Ⅳ期临床试验：
新药上市后考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。大于2000例。
我国儿科目前的药物临床试验仅限于Ⅳ期，尚无Ⅲ期临床试验研究，也就是所观察的药物已在成人广泛应用，尚缺乏儿科使用的剂量、疗效和安全性方面的资料。一般的临床药物观察相当于Ⅳ期临床试验范畴，但又不同于Ⅳ期临床试验，需要如Ⅱ、Ⅲ期临床试验一样设对照组，下面就应遵循的原则阐述如下。
2.临床试验方案的制订与执行
观察国外大公司的进口药，多由申办者提供临床试验方案，与临床试验各中心主要研究者讨论通过。
观察国内新药，也由申办者提供临床试验方案，但多不够详细和规范。大多数情况下需要由试验牵头单位重新制定，再提交各试验中心主要研究者讨论通过。
临床试验方案均必须经伦理委员会批准后执行。试验期间在执行方案过程中，往往需要调整试验方案的某些内容，应由试验单位与申办者讨论出修改稿，提交伦理委员会审批，同意后按新方案执行。不允许任何一个参加单位擅自修改或调整试验方案。
1.临床药物研究中比较常用的随机方法
（1）随机化分组：
随机不同于随意和随便，有特定的含义和实施方法。使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组，使除研究因素以外的非研究因素（包括已知和未知的）在两组间分布均衡，保证试验组和对照组的可比性，如果在研究结束时无其他方面的偏倚，则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。此外，很多统计学处理方法建立在随机原则基础上，随机分组是统计学分析的基础。常用的随机化分配方法有3种：①单纯随机法或简单随机：主要有随机数学表、计算器随机数学法和抽签法等，研究者可视具体情况而定。使用时应注意，分配到各组间的样本量可能不等，有必要再次经随机化原则调整，该法适用于样本量大于100例以上的试验，过小则使分配到两组的某些特征不均衡，所以应进行均衡性检验或对结果进行分层分析；多中心研究时，不适合用单纯随机法。因为可使各医院两组人数比例不等，甚至可相差悬殊，而产生偏倚。可采用分层随机法控制。②分层随机法是先选出对研究对象治疗结果影响较大的特征（如年龄、性别、病情、临床分型等），然后按此将研究对象分成若干层，再在各层内分别进行单纯随机分配。其优点是所用标本量小，效率高。缺点是分层不可过细，层次不可过多，否则将需要加大样本量。③区组随机法：是将研究对象分成例数（通常4～6例）相等的区组，然后在区组内进行单纯随机分配。其优点是各组患者数目相等，所需样本量小，适合研究单位分散、样本量小的研究。缺点是每个区组例数不能过多。临床上不如前两者常用。
（2）盲法试验：
为使观察结果不受主观因素影响，更加客观，临床研究常采用盲法进行观察。盲法试验可分为单盲法试验、双盲法试验和三盲法试验。单盲法试验是指研究对象不知道自己是在试验组和对照组。双盲法试验是受试者和执行者双方都不知道分组情况，也不知道受试者接受的是哪一种干预措施。三盲法试验即受试者、观察者和资料分析或报告者都不知道参与受试的对象在哪个组和接受的哪种干预措施。
2.常用的对照方法
（1）空白对照：
对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。临床疗效观察一般不宜采用此种对照。
（2）安慰剂对照：
对照组采用一种无药理作用的安慰剂，药物剂型或处置上不能被受试对象识别。在用安慰剂时要注意安慰剂有时对某些疾病，特别是易受精神因素影响的疾病有效，此时应用安慰剂是不恰当的。另外，安慰剂对需要及时治疗或致死性疾病从伦理上和逻辑上也是禁止的。
（3）实验条件对照：
对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件（包括操作技术、被试因素的溶媒或容量等）。凡对试验效应产生影响的实验条件，宜采用此法。
（4）标准对照：
用现有的标准方法或常规方法做对照。在观察评价某种药物或疗法对某病的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，均应用已知的有效药物、有效疗法或公认的标准疗法作对照。避免设立非标准化的对照，如试用某种药物治疗感染性皮肤病，对照组选用雷锌洗剂，显然雷锌洗剂不是治疗感染性皮肤病的标准疗法，从而使对照本身失去意义。在有标准疗法时也不要用安慰剂或空白对照作为对照组。
（5）自身对照和交叉的自身对照：
此类对照是随机对照的特殊方式。自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗，分别应用两种不同的处理措施，并分别对其效果进行观察和对比分析。两阶段之间通常有一个间隔时间即洗脱期，以消除前阶段用药对后阶段的影响。洗脱期约为所用药的5个半衰期，多用于慢性精神分裂症。交叉试验是用随机的方法把患者分为两组，一组先用甲药试验，后用乙药对照；另一组先用乙药试验，后用甲药对照。试验与对照间有洗脱期，实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。
（6）不同病例前后对照研究：
又称历史性对照研究，以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。历史性对照比较方便，节省人力物力，但偏倚往往很大，因为随时间的迁移，诊断标准、治疗条件、医务人员水平都在改变，因此两组患者很难有可比性。为了增加可比性，宜将两组病例的主要特征进行配对；不同时间的两组患者应是同一医疗机构，由同一批医师进行；历史对照应是最近临床试验的研究对象，并具备和试验组同样的诊断标准、纳入标准、疗效评价指标和方法等。此外，所研究疾病的自然史（发病原因、机制、临床过程、并发症及自然转归等）必须明确。
（7）无对照组研究：
除治疗措施外，多种因素都将影响临床试验结果。因此，无对照组的研究结果通常很难说明问题。对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。如果使不可能的事件变成可能，甚至成为必然，这种突破性研究无需对照，如肾移植手术。
试验设计方案包括对照、平行或交叉，双盲、单盲或开放，随机化方法和步骤、单中心或多中心试验等。Ⅱ、Ⅲ期应尽量采用双盲对照或双盲双模拟对照法。Ⅳ期临床期临床试验和人体生物等效性试验必须设对照组试验可采用无对照开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ、Ⅲ期临床试验的设计要求。
1.双盲随机平行对照试验（double-blind，randomized，parallel controlled clinical trial）
Ⅱ期试验必须设对照组进行双盲随机对照试验，常采用双盲法试验，申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只表明A药、B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。
2.双盲双模拟法（double-blind，double dummy technique）
如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服用药物的外观与色香味均无区别。
3.单盲随机平行对照试验（single-blind，randomized，parallel controlled clinical trial）
随机对照开放试验（randomized controlled open labeled clinical trial）适合于Ⅲ期临床试验和临床所做的药物观察。Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行。如心血管疾病药物往往既有近期试验目的，如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的，如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则Ⅲ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数，还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论。
4.临床试验病例数
Ⅲ期临床试验病例数《新药审批办法》规定，试验期≥300例，未具有规定对照组的例数。可根据试验药适应证多少、患者来源多寡来考虑。单一适应证，一般可考虑试验组100例、设对照组100例（1∶1），试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。有2种以上主要适应证时，可考虑试验组与对照组各200例（1∶1），试验组另100例不设对照，进行无对照开放实验。若有条件试验组300例全部设对照当然最好。若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求，则按规定例数进行对照试验。小样本临床试验药与对照药的比例以1∶1为宜。多中心时每个试验中心最好不低于30对小样本。各个试验中心的病例数力争均衡。主要病种的病例数要足够，特殊病种试验药不低于20例。
5.受试者入选标准、排除标准
根据药物的特点及特殊要求作出尽可能详尽的规定。应详细说明适应证的选择及依据；尽量排除各种外来因素对评价药效和不良反应的干扰。还要尽力保持试验组与对照组病例的均衡性。筛选入组的受试者要有登记，出组病例不能过多，一般不超过10%。
作者科室所做的热毒宁注射液Ⅳ期临床试验为例加以说明：入选病例标准：①根据临床表现为鼻塞、流涕、轻咳、咽痛和扁桃腺红肿，白细胞﹤10×10 9 /L，诊断为上呼吸道感染的患儿，年龄2～14岁，无其他系统并发症；②发病病程在48小时以内；③发病后体温﹥38℃；④治疗前未用过任何抗病毒药物和抗生素；⑤无药物过敏史。所有患者自愿为受试者，其家长签署知情同意书。
6.对照药选择及理由
试验药与对照药的药品来源、规格、批号、保存条件；对照品的选择参照两种药物的量效比设定，尽量考虑其生物等效。
7.给药方案
使用药物的剂量、疗程、给药途径，有无联合用药及联合用药方案，应参考药效学和药代动力学资料。药品登记、使用、递送、发放、储存条件制度。
8.观察项目、指标及观察时间
实验室化验检查项目、心电图、X线等有关数据、检查时间、复查时间；观察指标尽量详尽、客观。要使用我国颁布的临床试验指导原则中规定的指标和国际国内通用的、公认的观察指标。观察表格的设计应明了、清晰，便于观察人员的书写记录，便于统计人员的数据录入。
9.疗效判定标准
我国规定治疗方法的有效性评价采用4级评定标准：①痊愈（cure）：症状、体征、实验室（检验等）检查与专业特异指标均转为正常；②显效（markedly improvement）：以上4个方面之一未恢复正常；③进步（improvement）：有2个方面未恢复正常；④无效（failure）：治疗后无变化或恶化。（痊愈例数+显效例数）／可供评价疗效总例数×100=总有效率（%）。
10.建立中止和撤除临床试验的标准
即在试验过程中出现哪些非预期的情况时，由于安全性原因或其他原因，研究者应必须提前终止或暂停临床试验。研究者应立即通知药品监督管理部门和伦理委员会，同时应通知受试者，并保证其适当的治疗和随访。
11.结束临床试验的规定
试验开始前明确规定何时结束试验，例如应用某种药物的疗程是2周，无论试验结果如何，必须严格遵守，以能够客观评价疗效。
12.试验结束后的医疗措施
由于试验结束时患者的病情可能未完全治愈，试验又必须结束或继续应用试验药物可能会出现不良反应等事件，应对停药后的序贯治疗作出明确规定。
13.严格记录不良事件和严重不良事件
（1）建立不良事件评价标准。不良事件：
是患者或临床试验的受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系，也包括研究开始前存在的疾病发病次数和严重程度的增加。
（2）严重不良事件：
按我国GCP规定，临床试验过程中发生需住院治疗或延长住院时间、致残或丧失（部分丧失）生活能力、威胁生命或导致死亡、导致先天畸形或出生缺陷等事件。
（3）非预期药物不良反应：
是性质或严重程度与相应的试验药品资料不一致的药品不良反应。
14.严重不良事件报告方法、处理并发症的措施、随访的方式和时间
国际上对安全性的评价有以下几种标准：
（1）记录试验中所有不良事件，由医师对该不良事件是否与所试药物（试验药与对照药）有关作出是与否的评价，凡评为是的即按不良反应统计。
（2）对不良事件均按如下标准评定是否与药物有关：①与药物有关；②很可能与药物有关；③可能与药物有关；④可能与药物无关；⑤与药物无关。以①+②+③的病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母，统计不良反应率。临床试验方案设计中必须明文规定严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办者与主要研究者，并立即报告伦理委员会与当地药品监督管理当局和卫生行政领导。
1.结果变量的定义
临床试验要对结果变量（评价指标）进行明确定义，但目前对很多已建立的评价指标无论在有效性、可重复性和反应性方面都有不足之处。在无可靠判断指标时，最好应用简单和最客观的标准，如存活与死亡、复发与未复发、治愈和未治愈都是比较客观和清晰的指标。此外，结果变量应有临床和生物学意义，如在对痤疮的研究中，损害计数从治疗前的400个降到治疗后的350个，虽有统计学上的差异，但无生物学意义。
2.资料的分布
均数和中位数是最常用的表示资料分布的形式，均数适应于正态分布资料，而在偏态资料时应用中位数。如果均数和中位数差异不大，则提示为正态分布，否则提示为偏态分布。此外，标准差、范围和可信区间也是最常用于表明资料分布或变异的指标。可信区间是表示正态分布不确定程度和偏态资料的最好方式。对两个均数或中位数可信区间应重叠，否则表示两者来自不同样本。
3.统计分析
试验中两组结果的差异可能是由于机会所致，因此需要用统计学知识加以分析，以证实观察到的差异是由于治疗所致。
（1） P 值：
对 P 值意义的认识是理解和解释统计检验的基础。简言之，所有临床试验前都应设立零假设，即所有治疗都是相同的。如果试验结果存在差异，就要用统计学分析检验这种差异是机会所致还是真正的差异，并由此来接受或拒绝假设。如果在实际上并不存在治疗差异，而认为存在治疗差异，即所观察到的差异是由机会或单独由抽样误差所致，这种误差称为Ⅰ型或α误差（假阳性）。在统计学上所说 P =0.05是指与观察到的差异可能是由机会所致的可能性为1∶20。应记住，没有统计学上的显著意义是指差异没有被证实，而不是说没有差异。接受0.05意义水平作为临界值以拒绝零假设是根据质量控制标准的传统，而不是绝对的真理。
（2） t 检验：
t 检验用于两个样本均数差异的比较，资料必须为正态分布，应够大，而不应含极大值和极小值，而且两组的变异应相似。在多数情况下，应用双侧 t 检验，配对 t 检验用于同一患者的两种不同治疗。一个常见的错误是应用 t 检验分析2个以上样本的均数。不要用 t 检验分析偏态资料、两组差异（SD）很大的资料或小样本资料，因为很难证实小样本为正态分布。在这些情况下应用Mann-Whitney U检验（非配对资料）和Wilcoxon检验（配对资料）。两组以上比较应用方差分析。
（3） X 2 检验：
X 2 检验用于﹥40的技术资料。20～40之间的样本最常用Yates矫正法。如总样本量少于20或每格中数值小于5，要用Fisher精确 X 2 计算。配对资料要用 Nemar 检验。2组以上或两个结果以上的检验可用相应 X 2 替代公式。文献中常出现的问题是对小样本没有用矫正法，没有考虑到自由度以及应用 X 2 检验配对资料。
（4）可信区间（ CI ）：
临床试验的主要目的是估计一种治疗优于另一种治疗的程度。虽然统计意义检验（ P 值）能表明一种治疗由于另一种的证据强度，如当 P ﹤0.05时，我们可以说一种治疗由于另一种的可能性为95%，即进行100次同样试验，在95次中一种治疗会优于另一种。但它不能表明这种差异程度有多大，而 CI 则可弥补其不足。因为 CI 既包括了两者差异的程度也包括了这种差异程度的范围。如一个临床试验中两种治疗所观察的差异的 CI 在0.18～0.72，我们可以说一种治疗至少优于另一种的疗效为18%，最高为72%。
正因如此，可用 CI 解释无统计意义的试验资料。通过观察 CI 的上限可确定是否在一个阴性试验结果中可能漏掉有意义的治疗作用（如果确定存在）。如用一种新疗法与标准疗法治疗某些恶性肿瘤，两者疗效差异的 CI 为-0.1～0.51，虽然95%的 CI 没有排除零差异（无统计学意义），但两者的差异上限为51%，即新疗法与标准疗法相比，可能会使治愈率提高51%或使死亡率降低51%。这可能具有重要潜在的临床意义。因此值得扩大样本再次进行试验。
在统计意义检验和 CI 间有密切关系，如果疗间差异在95%水平上有显著意义，其95%的 CI 则不应包括零差异。 CI 的宽度取决于样本大小（样本越大，区间越窄）、变异程度（变异越大，区间越宽）和期望的可信度，这与统计意义检验极为相似。
（5）效能：
效能是试验检测治疗差异的能力（如果存在的话）。研究者在设计临床试验时就对治疗间所期望的差异和在多大程度上这种差异可能具有临床意义有一大体估计或预测。然后计算样本量以保证有足够的患者数来满足试验的要求。在事实上存在治疗差异，而认为不存在治疗差异的错误为Ⅱ型或β误差（假阴性）。换言之，这种差异不是由于不存在治疗上的差异而是由于没有足够的效能即样本量太小而没有达到统计学上的显著意义。
检测有统计意义差异的试验效能取决于治疗的反应率、研究者设定的统计意义水平和接受治疗的患者数量。通常在统计意义5%水平上将效能设定为80%，意思是说如果治疗确实存在预期的或具有临床意义的差异，5次有足够数量患者的试验中，4次将在统计学上显示显著意义。但有时需要较高效能，因此，效能水平最好在试验开始之前确定。对没有显著统计意义的试验，应对效能加以讨论。
统计学是一个试图保证临床试验结果不是由于机会或样本变异的工具，它不能告诉你治疗差异的医学意义。在讨论结果时必须结合医学专业知识进行判断。另一方面，一个试验的结果没有在统计学上显示显著差异，并不一定表明没有医学的重要性，它也可能仅仅是由于例数太少而没能检测出实际存在的差异。
多中心临床试验（multicenter-clinical trial）是指由多个研究者按照统一的试验方案在不同的地点、不同的单位同时进行的临床试验。各个中心同期开始、同期结束。多中心试验由一位或几位主要研究者负责，负责单位称组长单位或牵头单位。组长单位的责任很重，要通过各种管理措施保证试验按照统一的方案进行、监控质量、掌握和协调试验进度、进行数据统计、新药审评时负责答辩等。一个好的多中心试验应具备下列条件：
1.组长单位必须是临床研究基地，牵头人应该在本专业领域有一定的威望，有丰富的临床试验经验，能够熟练处理和解决临床试验过程中出现的各种复杂问题，很好地控制质量，有较好的组织协调能力。熟悉国家对新药临床试验有关法规的要求，能对临床试验结果进行全面技术负责。
2.成立协调委员会并召开协调会议 大规模的多中心试验，比如试验周期较长或参加单位比较多，样本量很大，或操作难度、技术难度比较大的临床试验，需要成立协调委员会，由几个主要参加单位的课题负责人组成，负责对试验当中出现的问题进行集体讨论、决策，研究制定解决办法，然后通知各个试验单位付诸实施。试验开始时召开的协作组会议是为了统一认识、统一标准、统一步调、统一行动。中期会是为了及时解决试验当中存在的问题，协调进度。试验结束后的会议是为统一结果，统一结论，总结经验，写好总结报告。
3.严格的质量控制 试验进行期间组长单位与监查单位必须经常派人前往各个中心，严格按照临床试验方案的要求进行认真仔细的检查，对每一位受试者的观察表记录的数据与原始记录进行核对，做到准确无误。要求各位研究者必须遵从方案，对违背方案操作的要及时发现及时纠正。
病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。每位受试者在试验中的有关资料都应记录在这个表内。为了保护受试者隐私，可不直接写其姓名，而写汉语拼音字头作为代码。标明受试者用药的号码和试验单位的代码。
封面的背面一页通常印有填表说明，一般包括：请用签字笔填写，字迹应清晰，易于辨认；不得涂改；如填写有误，可在错误的数据上划一横杠，旁边书写正确数据，签上修改者的名字或姓名代码及修改日期；如何填写受试者姓名代码，要及时填写，不得补填等。
封面之后一般依次为试验观察记录流程图，受试者入选标准、排除标准，入组时体格检查表和实验室检查记录，用药前有关指标记录，首次用药时间和剂量，用药后不同时间段观察记录的项目，第2次用药和以后各次（日）用药记录及必须观察记录的项目，试验中间需要的实验室检查、不良事件记录、严重不良事件记录、同期用药记录，停药后观察记录项目，试验结束实验室检查记录，试验中心负责人对实验记录完成情况的说明，记录资料完整真实性的承诺，需要另外说明的情况，相关实验室检查报告单粘贴等。
病例报告表中的所有数据在病历中必须有记录，要有据可查，保证病例报告表数据与原始病历的一致性。受试者入选标准和排除标准的内容应该与临床试验方案所规定的内容一致，应一条一条地列出，由研究者在“是”与“否”上选择。有了具体的标准，可避免入选有误。
粘贴的化验报告单或其他检查报告单尽可能使用原件，有困难的可用复印件，但要加盖试验单位有关部门公章。
病例报告表最好使用一式三份无炭复写三色纸装订本，申办单位、组长单位、参加单位各保存一份，确保试验数据记录的完整性和真实性。
临床试验总结报告是在试验完成后的一份总结，不同于一般的技术论文，要求尽量详尽。内容主要包括试验目的、试验设计、试验结果、试验结论和典型病例5部分。
试验结果应详细介绍本试验受试者实际入选例数，参与疗效分析例数，参与不良反应分析例数；各试验组受试者基本情况分析及可比性分析；主要观察指标结果及分析；次要观察指标结果及分析；疗效分析；不良反应分析；实验室检查及有关测试数据异常值分析。
试验结论应对试验用药的安全性、有效性、用药方法、治疗周期等进行力求明确的阐述。总结报告应由组长单位执笔撰写，应经过参加试验单位的课题组技术人员认真讨论修改。我们从事药物临床试验或进行药物临床评价时必须认真学习有关内容，严格遵循我国GCP原则。进行规范的临床试验是我们的责任。
另外，对于肾脏病患者做药物临床观察时，更应注意药物在肾脏排泄和可能引起肾损害，一般遵循的原则是：①选用疗效佳、对肾功能影响小的药物，必要时减少用量；②选用经肾脏排泄的药物时（如环磷腺胺、万古霉素等），一定做好预防，减少肾损害；③需较长期用药者，应经常检测药物浓度（如环孢素A）；④注意药物间的相互作用，以防止某种药物的疗效或副作用因其他药物的影响而发生变化；⑤密切观察用药过程中的不良反应，定期检查心肌酶谱，肝、肾功能等，同时细致观察原有疾病有无变化。个别中药具有肾毒性作用，如有报道用木通60g，煎水顿服，引起急性肾衰竭，但常用量无明显毒性作用；雷公藤也有肾毒性，主要引起肾小管坏死，故临床上只能使用雷公藤制剂，如雷公藤多苷等。一定要“知药善用”，扬长避短，则可减少或避免给人体造成损害，起到预期的治疗作用。
药物临床试验方案设计规范
Ⅰ目的：规范药物临床试验方案设计形式。
Ⅱ范围：适用于药物临床试验方案的编写。
Ⅲ规程：
药物临床试验方案应包括以下内容：
1.试验题目。
2.试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能。
3.申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址。
4.试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平。
5.受试者的入选标准、排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。
6.根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。
7.试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定以及对包装和标签的说明。
8.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。
9.试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。
10.临床观察、随访和保证受试者依从性的措施。
11.中止临床试验的标准，结束临床试验的规定。
12.疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。
13.受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。
14.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归。
15.试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。
16.统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择。
17.数据管理和数据可溯源性的规定。
18.临床试验的质量控制与质量保证。
19.试验相关的伦理学。
20.临床试验预期的进度和完成日期。
21.试验结束后的随访和医疗措施。
22.各方承担的职责及其他有关规定。
23.参考文献。
Ⅳ附：设计方案模板
知情同意书设计规范
Ⅰ目的：明确知情同意书设计形式。
Ⅱ范围：适用于知情同意书编写。
Ⅲ规程：知情同意书应内容：
1.研究名称
2.试验内容
3.药物简介及申请试验单位
4.试验单位
5.研究目的
6.研究周期
7.研究期间的检查项目
8.伦理委员会审批意见
9.参加本项研究的益处
10.研究中的可能风险和不适
11.在该项研究中的权利
12.保密的原则
13.补偿的原则
14.受试者意见
15.受试者授权
16.受试者签名及签名日期
17.研究者签名及签名日期
18.知情同意书核对
Ⅳ附：知情同意书模板
（吴玉斌）