如前述,艾滋病的抗病毒治疗不是单药治疗,一般是三种或四种药物联合治疗,所以它也叫联合抗反转录病毒治疗(combined antiretroviral therapy,cART),也就是俗称的“鸡尾酒治疗”。与艾滋病抗病毒治疗初期的单药治疗或其后的双药联合治疗相比,联合抗反转录病毒治疗疗效及持久性更好,所以也叫高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)。高效抗反转录病毒治疗(HAART)已问世近20年,虽然它仍然是目前艾滋病治疗的主流方法,极大地降低了艾滋病的病死率,但因需要患者终生服药治疗、可能发生近期及远期不良反应、可能诱发艾滋病毒耐药等诸多复杂问题,所以目前一般不再突出“高效”二字,多称为ART或cART。
1983年人类发现了艾滋病的病原体——即人类免疫缺陷病毒(HIV)后,对抗艾滋病病毒的药物研发也随之开始。1987年美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了第一个艾滋病抗病毒药物——齐多夫定(Zidovudine,AZT,ZDV)上市。AZT是核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NRTI),通过掺入HIV的复制过程来阻断HIV DNA链的延长来达到抑制HIV复制的目的。治疗初期,这个药物治疗艾滋病显示出了惊人的效果,患者的临床表现得到极大改善,垂死之人也重新恢复了活力。但是,很快单药治疗的局限性逐渐显现出来。患者病情反弹,重新出现临床症状。
20世纪90年代,随着扎西他滨(Zalcitabine,ddC)、去羟肌苷(didanosine,ddI)、司他夫定(stavudine,d4T)等核苷类抗病毒药物的上市,两种药物联合治疗开始用于艾滋病患者。两药联合的治疗方法比单药治疗效果明显提高,患者临床状况改善更显著。人们欢呼雀跃以为找到了控制和治疗艾滋病的“法宝”。但是,和单药治疗一样,双药治疗的持久性也不理想,随着治疗时间的延长,病情反弹仍然是最大的问题。而且,早期开发的艾滋病抗病毒药物不良反应大,患者耐受性不好,治疗目的也局限于控制晚期患者的病情发展和延长生命。
1995年,美籍华人何大一教授公布的研究结果显示,三种药物联合治疗可以持久抑制病毒复制,病情不反弹。三种药联合治疗不是简单地在双药联合的治疗方案上再增加一个核苷类抗病毒药物(NRTI),而是在两个核苷类抗病毒药物的基础上增加一个HIV蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)。这样,联合的抗病毒药物就可以靶向干扰HIV复制过程的两个主要生物活性酶:反转录酶和蛋白酶,治疗效果就更理想。因此1996年之后艾滋病抗病毒治疗进入了一个新的时代——即联合抗反转录病毒治疗时代,也称之为“鸡尾酒治疗”时代。
此后,抗病毒治疗药物的研发如火如荼。除了反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂之外,整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5受体拮抗剂等抑制病毒复制各个环节的药物不断上市。目前的抗病毒药物不良反应越来越少,药物的耐受性更好。随着科技的发展与进步,复合制剂如(二合一、三合一、四合一等固定剂量)组合药物使得患者每天只需吃一片药,服药负担愈加减轻。从而可以有效提高患者的服药依从性。
抗病毒治疗时机指的是什么时候开始艾滋病抗病毒治疗。何时开始抗病毒治疗最为恰当和适宜?这个问题在艾滋病治疗领域是个非常关键的问题。目前世界卫生组织建议是在评估接受者具有好的服药依从性前提下,可以不参考CD4 + T淋巴细胞水平,及早开始抗病毒治疗。因为及早治疗可以尽早控制病毒复制,维持或恢复免疫功能,甚至减少HIV的传播。但是,由于艾滋病抗病毒治疗需要终生治疗,一旦接受治疗就不能轻易停止,对患者服药依从性和药物选择性要求就更高。而且长期服药会导致不良反应的发生,如果患者服药依从性不好的话,还可能早期导致病毒耐药,为下一步治疗和药物选择带来困难与挑战。此外,早治疗也会导致疾病负担的增加。
艾滋病抗病毒治疗经历了近30年的发展,总的趋势是抗病毒治疗时机在不断提前。2012年2月美国人类健康和服务部(Department of Health and Human Services,DHHS)在《艾滋病成人和青少年抗病毒治疗指南》中就提出对所有确诊HIV感染的患者提供抗病毒治疗,国际艾滋病协会(International AIDS Society,IAS)也发布指南支持对所有HIV感染者提供抗病毒治疗。2015年世界卫生组织发布的指南建议对所有感染者进行治疗,无论其CD4 + T淋巴细胞计数水平如何。我国也即将采用这一标准,对所有感染者提供抗病毒治疗。当然对于其中的部分人群,例如CD4 + T淋巴细胞计数≤350个/mm 3 者,或者急性期患者,合并结核、活动性乙肝、HIV相关肾病、妊娠、单阳配偶或性伴者,已不考虑CD4 + T淋巴细胞计数水平,优先尽早纳入治疗。抗病毒治疗时机随年度进展的变化见表3-1。
表3-1 抗病毒治疗时机的变化
1.王陇德.艾滋病学.北京:北京出版社,2008.
2.本书编写组.国家艾滋病免费抗病毒治疗药物手册.第3版.北京:人民卫生出版社,2012.
3.尚红.艾滋病抗病毒治疗实践.北京:人民卫生出版社,2015.
4.康来仪,潘孝彰.艾滋病防治学.上海:复旦大学出版社,2008.
5.Baker JV,Peng G,Rapkin J,et al.CD4+count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection.AIDS,2008,22(7):841-848.
6.Cain LE,Logan R,Robins JM,et al.When to initiate combined antiretroviral therapy to reduce mortality and AIDS-defining illness in HIV-infected persons in developed countries:an observational study.Ann Intern Med,2011,154(8):509-515.
7.Cohen MS,Chen YQ,McCauley M,et al.Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.N Engl J Med,2011,365(6):493-505.
(李在村)