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遗传性周围神经病（inherited neuropathies）是一组致病基因迥异、临床表现多样化的神经系统疾病，其中，遗传代谢性疾病相关周围神经病（inherited metabolic disorders associated neuropathies）包括在内。就遗传性周围神经病整体而言，周围神经病变既可以是遗传性疾病的唯一或突出表现，如腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth disease，CMT）、遗传性痛性肌萎缩（hereditary neuralgic amyotrophy，HNA）；也可以表现为多系统表现中的一个方面，如脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）、线粒体疾病（mitochondrial disorders）和卟啉病（porphyrias）。出现周围神经表现的线粒体病和卟啉病即属于遗传代谢性疾病相关周围神经病的范畴。此外，基于二代测序的发展和应用，第三种形式的遗传性周围神经病得以发现，此类疾病以周围神经病变为主要临床表现，偶尔合并其他系统损害。 REEP1 突变导致的远端型遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy，dHMN）即为其代表，通常导致不同或复杂的神经系统综合征。遗传性周围神经病分型详见表1-4-1 1-13 。
表1-4-1 遗传性周围神经病分类
续表
鉴于遗传代谢相关周围神经病的基因—临床表型多样化，临床医师在诊治相关患者时，不可避免地存在较高误诊率和漏诊率。家族史的询问在此类患者的诊断中至关重要。然而对于临床医师而言，通过问诊获得阳性家族史也存在一定困难，可能原因包括：患者或患者家属主观隐瞒；患者及其家属知识匮乏，未提供有关自身及家族中相关联症状；以及临床医师因为问诊技巧、相关知识缺乏导致遗漏。就疾病全局而言，周围神经病变位于运动神经、感觉神经还是自主神经，抑或存在小脑、脊髓症状，显然有助于疾病的基因诊断及命名。即便缺乏明确的家族史，有效整合特征性定位和疾病病程，同样可以在临床层面拟诊遗传代谢相关周围神经疾病。对于新生突变、领养家庭以及小规模家系而言，上述方法尤为重要 1-4 。
大部分遗传代谢相关周围神经病发病年龄早，儿童期和青少年即可起病，患者往往表现为：①童年因下肢远端无力、行走笨拙以致频发踝关节扭伤；②复发的脚和脚踝骨折；③运动不耐受，尤其在竞赛中更为突出；④肢体远端周期性甲沟炎、溃疡。相应来说，临床医师查体时可发现具有提示意义的体征和线索：①患者不自知的足下垂；②高弓足、锤状趾以及相关的足部手术史；③倒置的香槟腿；④脚踝外翻或内翻畸形，足部力弱；⑤复发性无痛性足部溃疡；⑥明显增粗的周围神经；⑦难治性周围神经病；⑧缺乏感觉神经的刺激性症状（如烧灼、针刺性疼痛）。值得注意的是，部分累及多系统的遗传代谢相关周围神经病起病较晚，例如遗传性淀粉样变性和成人葡萄糖多聚体病 4 。
由于研究存在局限，学者们曾经普遍认为，涉及细胞基础代谢的基因突变为多系统受累的遗传代谢相关周围神经病所特有。如甲状腺素转运蛋白（TTR）基因导致家族性淀粉样变性神经病，半乳糖脑苷脂酶（GALC）基因突变导致异染性脑白质营养不良，半乳糖苷酶抗体（GLA）基因突变导致Fabry病，等等（具体疾病和基因详见表1-4-2）。而随着遗传学和分子生物学的进展，越来越多研究发现，在以周围神经病为唯一表现的遗传疾病中，细胞代谢层面的基因突变同样存在致病作用。业已明确的基因和涉及的代谢功能包括：细胞转录功能（EGR2）/翻译（GARS，YARS，BSCL2）/DNA维持（TDP1）/DNA甲基化（DNMT1）/二价阳离子代谢（TRPV4）/线粒体融合或裂变（MFN2，GDAP1）/内质网形成（ATL1）/鞘脂类代谢（SPTLC1，SPTLC2）/高尔基体构成（FAM134B）/蛋白质降解伴侣和压力调节（LITAF，HSPs，BAG3）/神经丝组织（GAN）等。
表1-4-2 部分遗传代谢相关周围神经病致病基因与特征
AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；TTR：甲状腺素转运蛋白；ARSA：芳基硫酸酯酶A；GALC：半乳糖脑苷脂酶；ABCD1：ATP-盒式结合域1；PHYH：植烷酸氧化酶；GLA：a-半乳糖苷酶抗体；CYP27A1：类固醇27-羟化酶；PBGD：胆色素原脱氨酶；XPC：干皮病复合体；ATM：毛细血管扩张性共济失调突变；TYMP：胸腺嘧啶磷酸化酶
病理层面上，部分遗传代谢相关周围神经病在神经元内或施旺细胞内存在特定结构，后者对基因诊断有一对一的指向性，如周围神经巨大轴索对应巨轴索性神经病，葡萄糖多聚体病对应成人葡萄糖多聚体病。此外还有出现在Krabbe病中的巨噬细胞内柱状包涵体，出现在Fabry病中的血管周围散在的嗜高渗颗粒，出现在异染性脑白质营养不良中的施旺细胞内异染颗粒，出现在蜡样脂褐质沉积症中的施旺细胞内颗粒样包涵体（详见表1-4-2）。上述病理特征虽然不是绝对特异，但是结合临床症状以后，可以缩小诊断范围并提示基因层面诊断。
总而言之，根据遗传代谢相关周围神经病的综合征，临床医师可以推断出周围神经病变的解剖定位，明确疾病是否仅累及周围神经，或同时累及中枢神经系统，甚至存在神经系统以外的症状和体征，从而判断神经系统疾病是单独存在抑或从属于系统性疾病。与此同时，临床医师需要掌握尽可能多的遗传学知识，熟悉遗传代谢相关周围神经病的基因—临床表型关联，这在其诊断中异常重要。
（一）异染性脑白质营养不良
异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy），又称为硫脂沉积症、脑苷脂沉积症，是由于溶酶体中芳基硫酸脂酶A（arylsulfatase A）缺陷，导致硫苷脂无法转化为髓鞘主要成分脑苷脂，从而导致硫苷脂进行性沉积。本病为常染色体隐性遗传，致病基因位于22号常染色体 5 。异染性脑白质营养不良可侵犯中枢神经系统、周围神经系统及内脏（肾小管、胆囊）。除了脑部病灶导致的痉挛性截瘫、共济失调、精神行为异常外，该病亦可累及周围神经，出现肢体肌张力下降、腱反射消失，EMG可出现神经传导速度减慢，提示为周围神经脱髓鞘改变，这一点有别于肾上腺脊髓神经病。此外，尚有孤立型周围神经病变的异染性脑白质营养不良的个案报道。
目前研究认为，硫化物含量改变导致周围神经功能改变，这种改变导致的主要病理异常是髓鞘脱失而轴突相对保留，只在疾病晚期出现轴突损害。在周围神经和脑脊液中，硫酸盐和溶硫脂的积累程度与周围神经组织损伤的严重程度成正比，但上述生物标记物不能反映中枢神经系统损伤程度 18 。
少数情况下，芳基硫酸脂酶A的激活蛋白PSAP突变同样亦可导致异染性脑白质营养不良。PSAP编码的蛋白为鞘脂激活蛋白原，PSAP突变患者存在激活蛋白B（saposin B）缺陷，且芳基硫酸脂酶A水平处于正常范围。此类患者需检测尿液排硫量，后者在saposin B缺乏症患者中升高。值得注意的是，在多磺酸酶缺乏症患者中，因硫化氢酶-1基因（SUMF1）中突变，整个硫化酶家族的作用受到影响，导致了类异染性脑白质营养不良的症状以及黏多糖病的特征。
异染性脑白质营养不良尚无法治愈。目前，造血干细胞移植（HSCT）、基因治疗和酶替代治疗已经在异染性脑白质营养不良小鼠模型中进行了动物试验。HSCT被初步证实有效，但仍需对有效性进行系统的评估，以便能够明确HSCT疗法是否对患者有益，最终结论尚需标准化的治疗方案和更长时间的跟进。基因疗法和酶替代疗法等新方法正在进行临床试验。基因治疗可能通过产生自体造血细胞来表达ARSA基因，关于基因治疗临床试验的初步研究证实存在一定效果，然而需要对基因疗法的安全性和长期效果进行后续评估。目前正在进行的酶替代疗法的限制性在于血脑屏障的阻碍，如果替代的酶能透过血脑屏障，那么包括异染性脑白质营养不良在内的溶酶体疾病患者均能获得有效治疗 17 。
（二）Krabbe病
Krabbe病又称为球样细胞脑白质营养不良（globoid cell leukodystrophy，GLA）。由于溶酶体中半乳糖神经酰胺酶缺乏，造成髓鞘形成障碍、半乳糖神经酰胺聚积。本病为常染色体隐性遗传，致病基因位于14q24.3～q32.1，可累及中枢神经系统和周围神经系统。根据起病年龄，可分为婴儿型、青少年型和成人型。
婴儿型出生数月中发育正常，4～6个月起出现运动和精神发育迟缓，随后可出现视神经萎缩、瞳孔对光反射消失，眼底可出现樱桃红斑。成人型起病年龄为30～50岁间，病程缓慢加重，智能往往正常，视力减退。青少年型主要表现为痉挛性截瘫和精神行为异常，可并发视神经萎缩、眼底异常以及对称性周围神经病（累及感觉及运动）。也有文献报道15例Krabbe病患者，起病年龄在4～73岁之间，其周围神经损害症状包括：高弓足、视神经萎缩、多发性感觉运动性神经病（EMG表现为周围神经对称性感觉和运动传导速度减慢） 6 。部分学者认为，成人型Krabbe病的周围神经既可出现脱髓鞘损害，也可出现轴索损害。当前研究认为，约60%的成人型Krabbe病患者存在周围神经病变，后者可与锥体束损害同时出现并表现为突出的临床症状，易与腓骨肌萎缩症与遗传痉挛性截瘫混淆。
成人型Krabbe病中周围神经病变形式多样，可能的解释包括：①疾病不同阶段中，患者周围神经的病理改变相应存在差别。从整个病程来看，大直径纤维丢失非常明显，而轴突病变发展至终末期时才合并脱髓鞘改变。但也有研究认为，由于周围神经代谢异常，脱髓鞘改变可能从一开始就贯穿于病程当中。②从病理角度而言，半乳糖沉积物的形态同样可以随着时间变化所改变，与之对应的是迟发性Krabbe病患者施旺细胞中会存在各种包涵体，包括典型的柱状和管状包涵体，以及层状的斑马体 4，19 。
（三）Fabry病
Fabry病又称为弥漫性体表血管角质瘤病，致病基因位于xq22，呈X性连锁隐性遗传。该病由于α-半乳糖苷酶A缺乏（α-galactosidase A deficiency），导致神经酰胺三己糖苷（ceramide trihexoside）沉积在中枢神经系统（下丘脑、黑质、脑干核团、脊髓前角和侧角）和周围神经系统（神经节细胞）和血管平滑肌细胞。临床表现为疼痛性周围神经病、心脑血管意外、肾脏血管损害、视网膜病变以及体表血管角质瘤。本病多见于儿童和青少年，男性为主，疼痛性周围神经病是其主要特征，表现为四肢远端自发性疼痛、麻木，气温升高或者活动后疼痛加重，少见肌力减退、肌肉萎缩。下腹部、臀部及会阴处皮肤出现特征性丘疹、紫癜，为血管扩张导致。此外，自主神经功能异常也是Fabry病的常见表现，包括性功能减退、心血管调节障碍 8，9 。
有关Fabry病的疼痛性周围神经病的病理生理学机制仍然存在争议，可能与背根神经节神经元酰基鞘鞍醇三己糖（Gb3）沉积有关，后者的沉积导致神经细胞凋亡（以逆死性轴突变性形式）或滋养血管内皮细胞功能障碍，从而出现慢性神经缺氧和缺血。Gb3沉积还可能干扰细胞膜蛋白功能，改变神经兴奋性，导致神经纤维损伤和死亡。在此基础上，低温可能引起局部血管收缩，引起神经纤维低灌注，从而诱发疼痛。其他的分子机制包括，如神经损伤诱发的钠离子通道过度表达和失调控，中枢敏化与痛觉神经元的超兴奋，或周围神经兴奋性失抑制 8，20 。
Fabry病的酶替代疗法先后于2001年和2003年在欧洲和美国上市。α-半乳糖苷酶（Replagal，Shire）和β-半乳糖苷酶（Fabrazyme，Genzyme）是两种不同的替代酶。酶替代治疗可以延缓疾病的发展，预防其严重的并发症，尤其有助于降低心、肾功能，增加肾小球滤过率，减少儿童患者蛋白尿发生率，但是外源性半乳糖苷酶对中枢神经系统的治疗效果还无法确定。迄今患者对酶替代疗法的反应不一且难以预测。治疗过程中最常用的有效性参数是检测肾脏、心脏、皮肤和血浆中的Gb3水平。
（一）植烷酸沉积症
植烷酸沉积症（Refsum disease）呈常染色体隐性遗传，根据起病年龄和致病基因不同又分为婴儿Refsum 病和成人Refsum 病。其中成人Refsum 病以脱髓鞘性多发性神经病为主要特征，由于编码植烷酸辅酶A羟化酶（phytanol-CoA hydroxylase，PAHX）障碍，导致PAHX活性缺乏、植烷酸沉积于中枢及周围神经系统。本病可表现为感染后多发性神经病，也可出现复发性多发性神经病。临床表现为四肢远端的感觉和运动障碍，严重时可出现周围神经肥大（尺神经、腓神经）。肌电图可见周围神经运动及感觉神经传导速度减慢，以运动神经为著。周围神经活检可见周围神经脱髓鞘，亦可见间质肥大，部分伴洋葱皮样增生。电镜下可见神经膜细胞中类晶体包涵体 4 。
（二）肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy），又称为黑皮病型脑白质营养不良和肾上腺萎缩性嗜苏丹色脑白质营养不良，是一种由于过氧化物酶缺乏造成的代谢性脱髓鞘病，呈X性连锁隐性遗传，其致病基因（ ABCD1 ）定位于Xq28。患者的脑内和肾上腺可发现含有异常大量的极长链脂肪酸。约半数的男性患者可出现肾上腺脊髓神经病型。肾上腺脊髓神经病型以成年男性多见。部分女性杂合子携带者可出现不同程度的脊髓、周围神经损害，临床表型与男性的肾上腺脊髓神经病型相同。该表型起病年龄约为（28±9）岁，病程缓慢进展，主要临床表现为双下肢或四肢无力、四肢腱反射亢进伴双侧锥体束征阳性，括约肌功能和性功能障碍常见，可合并四肢远端麻木、无力及肌肉萎缩。肌电图可表现为四肢远端对称性轴索损害，脑干诱发电位可出现异常。由于双侧锥体束症阳性，肾上腺脊髓神经病患者易于被误诊为遗传性痉挛性截瘫。
（一）Tangier病
Tangier病又称家族性高密度脂蛋白缺乏症（familial high density lipoprotein deficiency）。该病为常染色体隐性遗传，致病基因为9q31上ATP结合眶转运子蛋白1（ABCA1），后者编码的ABCA1蛋白缺陷，失去转运细胞内胆固醇的作用，导致细胞内胆固醇堆积。此外，由于胆固醇无法转运，新生的HDL无法转变为成熟的HDL，导致血浆HDL水平下降或缺如。
Tangier病发病年龄从10～70岁不等。除特征性的双侧扁桃体异常肿大、分叶、黄变外，其神经系统表现可分为三个方面：单神经病和多发性单神经病（主要累及眼动神经、胸长神经和肢体神经）；脊髓空洞症样综合征伴或不伴双侧面瘫；以及累及肢体远端的感觉、运动性多发性神经病。此外，目前研究表明Tangier病尚可出现传导阻滞，易与Lewis-Sumner综合征等免疫性脱髓鞘病变混淆，出现传导阻滞的原因可能与局灶神经缺血或神经膜细胞选择性脂质沉积相关 10 。
（二）无β脂蛋白血症
无β脂蛋白血症（abetalipoproteinemia）是棘红细胞增多症（acanthocytosis）的一种亚型，为常染色体隐性遗传，其致病机制为微粒体甘油酯转蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）缺乏，从而导致脂蛋白代谢紊乱，血清中无β脂蛋白，同时伴随胆固醇含量明显降低。新鲜血涂片可见棘红细胞。
该病的主要临床表现为慢性多发性感觉运动性脱髓鞘性神经病。患者查体可发现四肢振动觉和关节位置觉消失，严重时痛温觉亦可消失，伴四肢肌力减退、腱反射消失。多数患者合并明显小脑体征，少数患者出现眼外肌麻痹和锥体束征。除神经系统病变外，患者可出现骨骼畸形，包括弓形足、脊柱后凸。病理可见周围神经脱髓鞘改变。
（三）脑腱黄瘤病
脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis）是一种全身脂质代谢紊乱并形成黄瘤（其成分为脂质、巨噬细胞），导致周围神经和中枢神经系统出现相应临床表现的常染色体隐性遗传性疾病，致病基因为 CYP27A1 ，后者突变后导致胆汁酸合成缺陷。
起病年龄多为幼年，病情缓慢加重，出现精神发育迟缓、智能落后，可伴行为异常和癫痫发作。小脑性共济失调明显，可伴白内障。跟腱处可见明显增粗、质韧且光滑的结节，是该病特征性表现。此外，多数患者可出现周围神经病，表现为四肢无力、腱反射减退或消失，伴手套、袜套样感觉减退。
（一）巨轴索神经病
巨轴索神经病（Giant axonal neuropathy，GAN）是一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因位于16q24.1处Gigaxonin。该病发病机制目前尚未明确，可能与泛素蛋白酶系功能异常、微管伴随蛋白（microtube-associated protein，MAP）沉积相关，从而导致神经元死亡。
本病有两种临床表型：巨轴索蛋白型和突尼斯型。
巨轴索蛋白型：婴儿起病，多以步态异常起病，呈“鸭步”，并逐渐出现多发性感觉运动神经病，下肢重于上肢，远端重于近端，深感觉障碍重于浅感觉。四肢腱反射减退或消失。累及颅神经以动眼神经、面神经多见。神经系统以外的表现包括紧密而卷曲的头发（角蛋白内中间丝蛋白异常）、骨骼畸形（身材矮小、前额突出、足畸形等）。脑电图可见大量弥漫性慢波，肌电图可见CMAP、SNAP明显降低甚至消失，神经传导速度可正常。神经病理可见有髓纤维减少，大部分神经纤维呈节段性轴索粗大。电镜下可见巨大轴索直径平均为20～50μm。
突尼斯型：起病年龄与巨轴索蛋白型相仿，病程进展缓慢，缺乏中枢神经系统损害表现及卷曲毛发。其致病基因为 GAN2 ，后者并非位于常染色体16q24.1。患者出现多发性感觉运动神经病，腱反射减退，可伴吞咽困难。部分患者出现“肉跳”，类似于运动神经元病。患者常合并胰岛素依赖型糖尿病。神经病理特征与巨轴索蛋白型相同。
（二）家族性淀粉样变性神经病
家族性淀粉样变性神经病（familial amyloidosis polyneuropathy，FAP）是一种常染色体显性遗传性疾病。根据地域分布、临床表型和突变基因的不同，该病可分为四型。其共同表现为四肢麻木、温度觉减退、自主神经功能障碍突出，且伴有多系统损害（心脏、肾脏、肝脏）。电生理检查提示周围神经轴索损害。
Ⅰ型：分布最为广泛，病情进展缓慢，致病位点为转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因。首发症状往往为自主神经功能障碍，如直立性低血压。患者逐渐出现双下肢远端麻木、感觉异常，伴下肢无力，并向双上肢发展。自主神经损害始终存在并进行性加重，出现腹泻便秘交替、性功能减退、瞳孔括约肌异常。心脏肥大并增厚，可伴有心脏传导阻滞。肝脏肿大、肾病综合征往往出现，甚至可伴骨髓浸润而出现贫血。肌电图可见CMAP和SNAP波幅明显下降，甚至无法引出波形，可伴随继发脱髓鞘改变，出现传导速度下降。
Ⅱ型：致病基因与Ⅰ型相同，临床表现主要为双侧正中神经区域淀粉样物质沉积，从而导致腕管综合征。部分患者合并眼部玻璃体浑浊、舌体肥大。
Ⅲ型：该型可出现载脂蛋白A1基因突变，临床表现为由下肢发展为上肢的多发性神经病，累及感觉及运动神经。肾脏淀粉样物质沉积导致的肾衰竭是主要死因。
Ⅳ型：仅被发现于芬兰家系，致病基因为凝溶胶蛋白。角膜点状营养不良、周围性面瘫早于多发性周围神经病。
（三）着色性干皮病
着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）是一种常染色体隐性遗传病。本病的临床表现在于日光敏感性皮肤改变，包括雀斑、色素沉着或减退、毛细血管扩张、皮肤干燥、萎缩、瘢痕，类似于衰老者皮肤。本病发生日光暴露部位的鳞癌、黑素瘤的概率较正常人群约高一千倍。内脏恶性肿瘤发生率则较正常人高10～20倍。
除了显著的皮肤改变以外，该病可累及中枢及周围神经系统。中枢及周围神经损害并非与日光暴露有关，而是由于神经元DNA复制障碍所造成。皮质脊髓束中神经元死亡导致痉挛性截瘫，基底节、黑质神经细胞破坏导致运动障碍，小脑、蓝斑神经元破坏导致共济失调、构音障碍以及眼动异常，脊髓及前根、后根处神经细胞死亡导致感觉运动轴索性周围神经病，耳蜗毛细胞的进行性死亡则导致高频性神经性耳聋。
（四）成人葡萄糖多聚体病
成人葡萄糖多聚体病（adult polyglucosanbody disease，APBD）是一种罕见的神经系统遗传性疾病。由于糖原分支酶（glycogen branching enzyme，GBE）的缺乏，导致葡萄糖多聚体沉积在患者的中枢及周围神经系统。APBD的主要临床表现为双下肢进行性上运动神经元性瘫痪和远端感觉异常，以及神经源性膀胱。起病年龄多在50～60岁之间，临床症状进行性恶化，患者往往在十数年后丧失独立行走能力，且出现双上肢症状。肌电图提示多发性感觉运动神经病，CMAP和SNAP明显下降，伴轻度传导速度减慢及F波潜伏期延长。总体来说，APBD周围神经损害累及轴索为主 13 。
（五）卟啉病
卟啉性多发性神经病（porphric polyneuropathy）是一种常染色体显性遗传病，其中急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP）以神经系统表现为主。AIP致病基因位于常染色体11q23～11 11 。该病起病急骤，运动损害重于感觉症状，可不对称起病，呈四肢软瘫，伴有感觉异常。
除周围神经系统病变以外，尚可出现中枢症状，包括卟啉性脑炎。急性发作过程中可由自主神经系统症状及体征，包括静息心率增快，血压异常升高。此外，急性腹痛常见，类似于急腹症，但不伴腹肌紧张和压痛，可自行缓解。急性间歇性卟啉病易于出现运动神经根及腓骨运动神经病变，而慢性卟啉病则容易累及腓肠神经 11，12 。
家族性淀粉样变性神经病（FAP）是一种高度衰竭且不可逆的神经系统疾病，为常染色体显性遗传，以进行性感觉运动和自主神经病为其特征。最早关于淀粉样变性神经病可以追溯至65年前，由Corino Andrade等报道首例淀粉样变性神经病。FAP的始发因素是转甲状腺素蛋白错误折叠，从而导致蛋白异常聚合、淀粉样纤维形成，最终导致周围神经、自主神经以及心脏等部位形成淀粉样变。罹患FAP的患者，一般在7年内死亡，普遍的死因为心脏功能衰竭、感染以及恶病质。近60年来，伴随分子生物学、病理生理学和遗传学的高速发展，有关FAP的认识得到长足进展。然而遗憾的是，FAP的诊断上的延迟乃至于误诊仍然存在 14 。
FAP的致病机制是不可溶的淀粉样蛋白以β折叠的形式沉积在周围神经、自主神经，同时可以合并心脏、肾脏、肝脏的淀粉样沉积。免疫组织化学法可以在病理层面证实FAP，淀粉样蛋白沉积物在HE染色后，光镜下为嗜酸性；经刚果红染色后，偏振光下观察淀粉样蛋白呈黄绿双折射。临床疑似FAP的患者，周围神经活检有助于疾病的诊断。然而，由于淀粉样蛋白沉积存在片段性，周围神经活检可能因为取材部位而存在假阴性。除周围神经外，皮下脂肪、牙龈、唾液腺以及胃肠道黏膜均可作为活检的取材部位。
转甲状腺素蛋白基因（ TTR ）则是遗传性淀粉样变性神经病最为常见的致病基因。 TTR 由18号染色体基因所编码，由127个氨基酸组成的白蛋白，大小为14kDa，其功能为运输甲状腺素和视黄醇结合蛋白（维生素A）。 TTR 主要由肝脏合成，脉络丛和视网膜色素上皮细胞也可少量产生。转甲状腺素蛋白单体聚合为四聚体，而 TTR 基因突变后则降低转甲状腺素四聚体的稳定性，从而形成不可溶性淀粉样纤维并聚集在组织和器官，逐步导致感觉运动神经病和自主神经病变。目前已知的 TTR 突变超过120个，最为常见的突变为 Val30Met ，后者导致缬氨酸为蛋氨酸所替代。 TTR 突变占据FAP的绝大多数，其他参与FAP的突变基因包括载脂蛋白-A1（apolipoprotein-A1）、gelsolin、纤维蛋白原Aa等 14 。
除周围神经系统症状外，TTR-FAP的临床综合征涵盖中枢神经系统、心血管系统、消化系统、肾脏以及眼（具体见表1-4-3）。值得注意的是，TTR-FAP患者的临床表现并非相同，即便是同一家系中，具有 TTR 基因相同位点突变的患者之间临床表现也可因人而异。基因、表观遗传以及环境因素均可影响FAP患者的临床症状。其中，长度依赖性周围神经病是TTR-FAP的特征性表现。典型的Val30Met突变患者起病年龄较早（<50岁），以远端小纤维和无髓纤维受累为首发表现，出现疼痛及痛温觉异常。随着轴索变性加重，患者周围神经病变在4～5年内波及近端，并逐渐出现感觉纤维（大髓鞘）和运动纤维破坏，患者出现震动觉、位置觉异常以及运动症状。运动功能损害同样也为长度依赖性，导致患者出现远端无力、行走困难。迟发性FAP患者则存在无髓纤维相对豁免和显著的轴突出芽，从而导致严重的神经性疼痛、早发的远端无力以及相对温和的自主神经症状 15 。
表1-4-3 TTR-FAP临床综合征
尽管长度依赖性感觉运动神经病和自主神经病是TTR-FAP的核心表现，但是前者并非FAP所独有，其他累及周围神经系统的疾病同样可以出现类似表现，这些疾病与TTR-FAP容易混淆。散发性FAP易于被误诊为慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）。在法国和日本的回顾性研究中，研究人员发现分别约20%和53%的散发性TTR-FAP（Val30Met突变）患者在初诊时被诊断为CIDP。尽管CIDP作为一种脱髓鞘性周围神经病变，临床医师可以通过电生理可以与FAP相鉴别。然而TTR-FAP在出现严重的轴突变性之后，可以继发脱髓鞘改变。此外，TTR-FAP患者同样可以出现脑脊液蛋白升高，造成类似于蛋白-细胞分离的现象，进一步增加了诊断难度。除了CIDP外，不少TTR-FAP患者还被误诊为原发性淀粉样变性（AL），尤其是起病较晚的散发TTR-FAP患者。这部分患者由于起病年龄晚，且多数存在无临床意义的单克隆丙种球蛋白血症，容易被误诊为原发性淀粉样变性，从而接受不恰当的、有害的化疗。此外还有报道认为，一些朊蛋白病可以模拟TTR-FAP的临床症状。
TTR-FAP的诊断由两部分组成，即临床拟诊和确诊（病理/基因）。前者是临床医师通过问诊、查体得到一个初步的诊断；后者是基于病理活检和基因检测而获得。
如前文所述，TTR-FAP患者可以出现一系列症状。因此，详细了解患者的病史（包括家族史）至关重要。在一些缺乏家族史或非流行区域，TTR-FAP患者尤其易于被误诊或诊断延误。TTR突变可以导致FAP和家族性淀粉样变性心肌病（familiar amyloid cardiomyopathy，FAC）。在TTR-FAP患者中，周围神经病变（感觉运动神经病和自主神经病）显著，而心肌病变是TTR-FAC最具特征的表现。然而，两种疾病之间可以互相重叠，心肌病、自主神经病变、玻璃体混浊、肾脏疾病、脑膜渗出可能以不同程度存在于TTR-FAP患者身上，使得上述区别变得无足轻重。通常而言，早发的TTR-FAP患者多有阳性家族史，多发性周围神经病也出现在疾病的早期，且在病情进展中占据核心地位。细致的临床体查、神经电生理检测（神经传导速度、交感皮肤反应、神经传导定量等）均有助于疾病的诊断，并可评估周围神经病变严重程度以及受累神经纤维的粗细。尽管不能单一依靠临床表现来确诊FAP，但是一些临床症状具备较强的指向性，比如早期出现的周围神经病变、自主神经功能障碍、心脏阻滞和浸润性心肌病。对于存在以上表现的患者，针对TTR-FAP的进一步检查是十分必要的。晚发型TTR-FAP患者则更多以散发病例为主，且自主神经功能障碍并不突出，可能给诊断带来更多困难。
临床拟诊之后，进一步的检测手段包括病理活检和基因分析。组织病理活检的目的是寻找淀粉样蛋白沉积的直接证据，沉积的部位包括唇腺、腹部皮下脂肪、胃肠道、周围神经和其他器官（心脏、肾脏）。在偏振光下，经刚果红染色的细胞外的淀粉样蛋白沉积物可以被观察并证实。后续的免疫化学染色可以明确淀粉样物质由转甲状腺蛋白所组成。在活检部位的选材上，腹部脂肪组织和直肠最为常用，其次是腓肠神经和唇腺活检。在不同的临床诊疗中心之间，活检部位的选择存在较大差异，这在很大程度上是由于诊疗团队的专业技术水平所决定的。另一方面，阅片的病理医师的经验，用于染色的抗体的特异性以及可变的灵敏度，均可影响最终的病理诊断。因此，在不同地点重复进行活检，有助于提高TTR-FAP的诊断准确性。病理诊断之后，基因分析则用来明确是否存在TTR突变。鉴于二代测序可能发现无义突变等情况，跳过病理活检而直接进行基因诊断是不被推荐的。有针对性的基因检测（一代测序）适用于已明确致病位点的家系内部成员 14 。
除传统的诊断手段外，一些新兴的技术将来可能会在TTR-FAP患者的诊断和评估中发挥重要作用。众所周知，皮肤活检评估表皮内的神经纤维密度已经成为小纤维神经病诊断的金标准，但是关于FAP患者表皮内神经纤维密度的研究鲜有报道。近来，来自台湾的研究团队发现晚发型FAP患者（Ala97Ser）神经纤维密度与年龄和性别相关。随后，研究人员回顾了突变位点相同且年龄和性别匹配的28例FAP患者，发现他们均存在较低的汗腺神经支配密度。遗憾的是，偏振光显微镜下未能检测到淀粉样沉积物独有的“苹果绿”双折射现象 16 。
除此之外，基于质谱的蛋白质组学在原发性淀粉样变性和遗传性淀粉样变性的诊断中也显得愈发重要。最近一项研究对TTR-FAP患者抽吸皮下脂肪并予以胰酶消化，继而进行液相色谱串联质谱分析，结果发现质谱分析法对TTR-FAP的诊断具有高度特异性，但是其敏感性有限。
临床医师在对TTR-FAP患者进行诊断后，需要进一步评估患者周围神经和其他系统病变程度，以此来知道接下来的治疗方案（具体分级见表1-4-4）。系统性评估，特别是针对心脏、眼睛和肾脏的评估在分级诊疗体系中是至关重要的。心脏功能评估目的是明确有无传导阻滞、浸润性传导阻滞，以预测猝死的风险。心电图（ECG）、24小时心电图Holter和心脏内的电生理检查有助于发现心脏传导阻滞。超声心动图、心脏磁共振成像和生物标志物（如BNP、肌钙蛋白）均有助于浸润性心肌病的诊断。及时发现患者的心脏功能异常，对于TTR-FAP患者来说存在明显好处。针对TTR-FAP患者四年以上的随访发现，预防性植入心脏起搏器可以有效减少严重心脏事件的发生。眼科评估则能及时发现角膜结膜炎、继发性青光眼、玻璃体浑浊及瞳孔异常，从而尽早进行干预和治疗。对TTR-FAP患者进行蛋白尿和肾功能的监测是值得推荐的。葡萄牙研究人员募集了TTR-FAP（Val30Met TTR突变）患者，在不同时间点对患者进行微蛋白尿监测，结果发现有21%病人最终发展为肾衰竭 16 。
表1-4-4 TTR-FAP疾病严重程度分级
TTR-FAP是一种罕见且致命的疾病。鉴于其治疗效果有限，早期、准确的诊断并对患者采取适当治疗至关重要。关于早期诊断和靶向性治疗的新技术可能有助于改善患者的生活质量，并延长患者的生存时间。
（陈启华）
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