远端型遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy，dHMN），也称为远端型脊肌萎缩症（distal spinal muscular atrophy，DSMA），是一组罕见的具有高度遗传异质性的神经系统疾病，由Nelson和Amick于1966年首次报道，由于发病率低，目前尚无准确统计。从临床表现上看，dHMN除了没有感觉障碍外，其他表现与腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth disease，CMT）基本相似，曾有学者将其归为脊髓型CMT（spinal CMT）。dHMN主要表现为肢体远端肌无力和肌萎缩，下肢起病常见，伴有腱反射减低或消失，以后发展到上肢，无感觉障碍。dHMN患者的运动和感觉神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）一般正常，神经活检基本正常。而CMT1型（脱髓鞘型），运动和感觉NCV会减慢（正中神经运动传导速度<38m/s），神经活检显示广泛性脱髓鞘和髓鞘增生，典型者形成“洋葱头”样结构改变；CMT2型（轴索型），NCV正常或轻度减慢（正中神经运动传导速度>38m/s），神经活检显示轴索变性，极少有脱髓鞘改变 ^1，2 。

虽然dHMN主要表现为进展性肢体远端肌无力和肌萎缩，感觉障碍回避，但是，其临床表现往往更为复杂，有些家系中发病者的突出表现仅仅是手肌无力和萎缩，有的还可伴有声带麻痹、膈肌麻痹和锥体束征等，这些症状可能与继发性运动神经轴突缺失有关 ³ 。

从病变部位看，dHMN是由脊髓前角细胞变性导致的进行性肢体远端肌无力和肌萎缩，而外周神经没有感觉障碍，根据最初的发病病理过程，病变部位主要在神经元胞体，而不是轴突，因此，dHMN除了被称为神经病（neuropathy）以外，还经常被称为神经元病（neuronopathy），即远端型遗传性运动神经（元）病 ⁴ 。

Harding于1993年根据发病年龄、遗传方式和其他临床特征，将dHMN分为7个类型，即 dHMN1、dHMN2、dHMN3、dHMN4、dHMN5、dHMN6、dHMN7型。其中，常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传包括dHMN1型、dHMN2型（又分为少年发病的dHMN2A亚型和成人发病的dHMN2B亚型）、dHMN5型（又分为dHMN5A和dHMN5B亚型，以上肢肌无力和肌萎缩为突出表现）、dHMN7型（伴声带麻痹，又分为dHMN7A和dHMN7B亚型）。常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传包括dHMN3、dHMN4、dHMN6型，其中dHMN3和dHMN4型，此二者又称为DSMA3型 ⁵ 。当时由于该分类基于家系小，患者数目少，因此分类有些局限性，并不完善。然而，近些年由于对患者家系进行遗传连锁分析以来，陆陆续续发现了一些新的dHMN亚型，如DSMA1（也称为SMARD1）、DSMA2、DSMA5等，并对其亲缘关系进行了仔细研究和论证，使dHMN的分类不断得到扩大和补充 ⁶ 。如热休克蛋白B8（heatshock 22-kD protein-8，HSPB8或HSP22）和热休克蛋白B1（heatshock 27-kD protein-1、HSPB1或HSP27）基因突变可以导致dHMN2型 ^7，8 ； GARS 和 BSCL2 基因突变和dHMN5型相关 ^9，10 ； IGHMBP2 基因突变与dHMN6型相关 ¹¹ ， DCTN1 基因突变与dHMN7型相关 ¹² 。由于dHMN的高度遗传异质性，这些突变基因也与CMT亚型相互重叠，更有一些家系中dHMN和CMT两个表型并存。因此，遗传性周围神经病的分类需要依赖病理学和遗传学的研究进展而不断完善。

本文根据Harding的dHMN经典分型和近些年新发现的亚型，从临床表型、细胞遗传（基因的染色体定位）和分子遗传（基因的结构和功能）三方面分别阐述。其中部分亚型还从电生理表型、神经肌肉病理表型进行了描述。远端型遗传性运动神经（元）病（dHMN）也被称为远端型脊肌萎缩症（DSMA），以区别于近端型脊肌萎缩症，DSMA在本文指的是常染色体隐性遗传的dHMN。

一、Harding分类

（一）dHMN1型

远端型遗传性运动神经（元）病I型（distal hereditary motor neuronopathy type I，dHMN1），又称为常染色体显性遗传少年型远端脊肌萎缩症I型，或脊髓型charcot-marie-tooth病I型，目前致病基因尚未确定，但细胞遗传学研究确定其致病基因位于7q34～q36上 ¹³ 。

1993年Harding描述了dHMN1的临床表型，2～20岁发病，有典型的腓骨肌萎缩症（CMT）表现，而寿命正常。但当时仅限于一系列小家系报道，而没有大型家系研究。

对dHMN1型患者的小型家系研究表明，所有患者5岁前，足部已经明确出现肌肉无力，患者表现为单纯的dHMN表型，到成年时，远端出现严重的肌无力和肌萎缩，家族中祖母发展到依赖轮椅活动。研究者排除了所有已知常染色体显性遗传的dHMN，表明dHMN1可能是独立的遗传疾病实体。但dHMN1是否是一个临床上和遗传上的疾病实体，还是令人怀疑，例如有研究者已经确定一位4岁的dHMN1患者，是来自奥地利的dHMN2家系，由 HSP27 突变所致，表明dHMN1型和dHMN2型之间可能有重叠 ¹⁴ 。

dHMN1型遗传方式属于常染色体显性（AD）遗传，缓慢进展，可以出现足部骨骼畸形，表现为高弓足，槌状脚趾，肢体远端对称性肌无力和肌萎缩，上肢受累发生较晚，伴有肌张力升高（67%），病理征阳性（56%），腱反射存在，针刺觉正常，足部振动觉可以减弱。肌电图提示正中神经运动传导速度正常，胫神经速度减慢，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）正常，感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）随年龄增长而降低。腓肠神经活检可见轴索缺失，提示慢性轴索性神经病。发病年龄通常在20岁前，平均10岁，成年人发病罕见。

（二）dHMN2型

1.dHMN2A亚型

远端型遗传性运动神经病ⅡA型（dHMN2A），又称常染色体显性遗传成人远端型脊髓性肌萎缩症ⅡA型，或脊髓型CMT-ⅡA型。dHMN2A是由编码分子量22kD的热休克蛋白8（heatshock 22-kD protein-8，HSPB8）基因发生杂合突变引起的，细胞遗传学研究将 HSPB8 基因定位在染色体12q24.23上。charcot-marie-tooth 2L型（CMT2L）与dHMN2A表现型有重叠，二者属于等位基因病。

dHMN2A临床上表现为常染色体显性遗传，主要症状为第一足趾伸肌瘫痪，肢体远端肌肉无力，下肢远端较上肢更常受累及，出现进行性下肢远端肌无力和肌萎缩；肌电图提示神经源性损害，下肢腱反射减弱或消失，无感觉障碍，发病年龄14～35岁，平均21岁，疾病进展迅速，与CMT2L表型有重叠。

22kD的热休克蛋白8（heatshock 22-kD protein-8，HSPB8），也称HSP22或蛋白激酶H11或雌二醇（E2）诱导基因1（ E2IG1 ），国际人类基因命名委员会（Human Gene Nomenclature Committee，HGNC）正规命名为 HSPB8 ，该基因突变可以引起常染色体显性遗传病dHMN2A和CMT2L两种表现型。另外，2016年，RoulaGhaoui等人 ¹⁵ 发现 HSPB8 基因突变除了引起CMT2L和dHMN2A以外，还可以引起肌病，病理上表现为肌原纤维肌病，可见结蛋白（DES）在肌纤维中沉积，血液生化检查发现肌酶轻或中度升高，肌电图可能同时表现为神经源和肌源性损害。

2000年，Charpentier 等人 ¹⁶ 为了证实 HSPB8 基因与雌激素作用有关，或受雌激素调节，对雌激素（E2）有反应的乳腺癌细胞给予雌激素暴露后，进行了基因表达串行分析（serial analysis of gene expression，SAGE），显示与热休克蛋白27（HSP27）的序列有54%同源性，这表明 HSPB8 是小热休克蛋白家族成员。2000年Charpentier ¹⁶ 等人通过序列分析，将雌二醇诱导基因1（ E2IG1 ），也就是 HSPB8 基因，定位到12号染色体上。

2001年，Kappe ¹⁷ 等人通过搜索含有α-晶状体蛋白域特征的小热休克蛋白EST序列数据库，随后对胎盘cDNA文库进行PCR扩增，克隆出了 HSPB8 。通过Northern blot分析检测发现骨骼肌、心脏和胎盘中 HSPB8 丰度最高，表达广泛，但在血液中未检测到。同年，Kappe等人又确定了 HSPB8 基因至少含有3个外显子。

2005年Carra等人 ¹⁸ 使用含有43个谷氨酰胺残基的Htt蛋白（Htt43Q）作为模型，对 HSPB8 防止蛋白质聚集的功能作用进行了研究，并据此研究推测， HSPB8 的分子伴侣活性下降可能导致神经病变的发展。

2.dHMN2B亚型

远端型遗传性运动神经（元）病2B型（distal hereditary motor neuronopathy type 2B，dHMN2B）是由编码分子量27kD的热休克蛋白-1（ HSPB1 ）基因发生杂合突变引起的。细胞遗传学研究确定 HSPB1 位于染色体7q11.23上。轴索型charcot-marie-tooth病2F型（CMT2F）与dHMN2B表型相似，属于等位基因病。

2011年D’Ydewalle ¹⁹ 等人通过转基因小鼠表达P182L，揭示了 HSPB1 突变可导致具有临床及病理学特征的远端型遗传性运动神经病。突变小鼠逐步出现运动障碍，肌肉强度下降，但没有感觉异常。神经活检可见肢体远端轴突缺失，同时，周围神经乙酰化α-微管蛋白（TUBA1A）减少。

dHMN2B的临床表现型与dHMN2A多有重叠，电生理异常改变也相似，发病年龄主要为成年人，也有儿童发病的报道，此型进展缓慢。另外，有一个家系报道了常染色体隐性遗传方式的dHMN2B。

27KD热休克蛋白1（ HSPB1 ）基因，亦称为热休克蛋白27（ HSP27 ）基因，细胞遗传定位在7q11.23上。 HSPB1 基因杂合突变可引起dHMN2B和CMT2F两种表现型。

热休克蛋白（HSP）属于一大组多肽，应激蛋白，它们能应对环境的各种诱导挑战，小热休克蛋白（27kD）的合成已被证明与耐热性相关。1986年，Hickey等人 ²⁰ 克隆了编码HSP27的HeLa细胞cDNA。在体外转录测定中， HSP27 基因主要产生2.2kb大小的转录物。

1986年，Hickey等人 ^20，21 确定了 HSP27 基因具有3个外显子，同时鉴定出一个被处理过的热休克蛋白27的假基因。1990年，Carper等人 ²² 克隆了来自人类 A549肺癌细胞的 HSP27 基因的cDNA。

1997年，Hunt等人 ²³ 将鼠的 HSP25 基因定位到5号染色体上，与人类的染色体7q同源。他们也将鼠的 HSP105 基因定位在5号染色体，但人类的 HSP105 同源基因可能位于13q，而不是7号染色体上。2003年Stock等人 ²⁴ 应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术，将人的 HSP27 基因定位在7q11.23上。1998年New等人 ²⁵ 研究指出，MAPKAPK5是一个主要的应激激活激酶，能在体外使HSP27磷酸化。

2002年Wyttenbach等人 ²⁶ 使用亨廷顿病（Huntington disease，HD）细胞模型，确定了 HSP27 可作为一种多聚谷氨酰胺（polyQ）介导的细胞死亡抑制剂。与 HSP40 和 HSP70 蛋白伴侣分子相比，热休克蛋白27是抑制polyQ细胞死亡，而不是抑制polyQ聚合。然而，突变的亨廷顿蛋白（HTT）在神经元和非神经元细胞中可引起活性氧（ROS）水平增加。ROS可导致细胞死亡，而热休克蛋白27可以减少因ROS在细胞内表达突变的亨廷顿蛋白，提示这种蛋白伴侣可以保护细胞免受氧化应激损害。作者提出，polyQ突变可能诱发ROS升高而直接导致细胞死亡，HSP27可能是这一进程的拮抗剂。

2008年Rayner等人 ²⁷ 发现人类 HSP27 过度表达能减少主动脉弓动脉粥样硬化损伤，并进一步研究得出结论， HSP27 可能通过巨噬细胞或减轻炎症，竞争摄取导致动脉粥样硬化的血脂，起到防止动脉粥样硬化的作用。2010年De Thonel等人 ²⁸ 研究指出，在应激情况下，HSP27可作为泛素结合蛋白，参与某些蛋白酶体的降解。

3.dHMN2C亚型

远端型遗传性运动神经（元）病IIC型（distal hereditary motor neuronopathy type IIC，dHMN2C）是位于染色体5q11.2上的 HSPB3 基因杂合突变引起的，已有一个dHMN2C的家系报道 ²⁹ 。

dHMN2C属于常染色体显性遗传，主要临床表现为四肢远端肌肉萎缩和肌无力，可出现手和足的固有肌萎缩，跨阈步态，行走困难，肌电图（electromyography，EMG）显示神经源性损害，主要为运动神经受累，下肢反射减弱或消失，无或仅有轻度远端感觉障碍，20岁后发病，进展缓慢，下肢受累先于上肢，目前仅有一个家系报道 ²⁹ 。

27KD热休克蛋白B3（heatshock 27-KD protein 3， HSPB3 ），亦称为热休克蛋白27样蛋白（heatshock protein 27-like protein， HSPL27 ），细胞遗传学研究，该基因定位在5q11.2上。目前认为，dHMN2C亚型可能是由于 HSPB3 基因突变所致。

1996年，Lam等人 ³⁰ 研究指出 HSPB3 基因编码小热休克蛋白，小热休克蛋白的特点是含有80～100个氨基酸的保守序列，通常被称为α-晶状体蛋白保守域，单体状态的大小范围从12～43kD不等，作为多个亚基复合物，它们的大小范围可以从150～800 kD不等。通过cDNA克隆的部分序列和序列数据库研究，Lam等人分离出成人心脏编码241个氨基酸的新型小热休克蛋白的cDNA。由于热休克蛋白27的序列同源性很高，该蛋白质被称为热休克蛋白27样蛋白（HSPL27）。通过荧光原位杂交（FISH）技术，Lam将 HSPB3 基因定位在染色体5q11.2上。

1998年Boelens等人 ³¹ 将HSPL27蛋白质称为HSPB3，含有150个氨基酸，分子量大约17kD。Northern blot分析显示平滑肌只表达0.9 kb的转录产物。Boelens还确定了 HSPB3 基因含有1个可编码外显子。

2010年Kolb等人 ³² 通过对2个姐妹的候选基因分析，确定了成人发病的远端遗传性运动神经病2C亚型（dHMN2C），是由于 HSPB3 基因的杂合突变（R7S）所致。作者还指出，热休克蛋白HSPB1和 HSPB8突变可分别导致dHMN2B和dHMN2A，而感觉受累很轻。

4.dHMN2D亚型

远端型遗传性运动神经（元）病2D型（distal hereditary motor neuronopathy type IID，dHMN2D），也称为常染色体显性遗传小腿症状突出的脊肌萎缩症，是由位于染色体5q32上的 FBXO38 基因杂合突变所致。1995年，Boylan等人 ³³ 确定了dHMN2D的遗传方式为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传。

2013年Sumner等人 ³⁴ 报道了一个家系，确定了 FBXO38 基因的杂合错义突变（ C206R ），可以导致常染色体显性遗传的dHMN2D，并总结了dHMN2D的临床表型，该病属于常染色体显性遗传，缓慢进展，多在20～40岁之间出现下肢远端神经源性肌无力和肌萎缩。肌无力通常始于小腿肌肉，近端肌无力出现较晚；严重程度轻重不等，一些患者会有走路或跑步困难，不能用脚尖站立。劳累性腿痛，肌肉抽筋，肌束震颤。多数也有上肢受累，特别是肱三头肌和手固有肌。部分患者出现高弓足，大多数患者可行走，无需轮椅支持，有些疾病晚期患者可能会失去独立行走能力。踝反射消失，通常无感觉障碍，认知和延髓功能正常。神经活检提示神经源性肌萎缩改变，可见萎缩的小角型肌纤维，EMG可见失神经现象。小腿无力发作具有特征性。

FBXO38（F-box only protein 38），也称为 KLF7（Kruppel-like factor 7）活性调节因子（modulator of KLF7 activity，MOKA），与小鼠具有同源性。2004年Jin等人 ³⁵ 将 FBXO38 基因定位在染色体5q33.1上。同年Smaldone等人 ³⁶ 通过基因组序列分析，将单拷贝人类 MOKA 基因定位到染色体5q32上。该基因突变引起dHMN2D亚型。

2013年Sumner等人 ³⁴ 提出 FBXO38 基因编码F框蛋白家族成员，是KLF7转录因子的辅助激活因子。Sumner等人还发现在人类脊髓、多处大脑区域和骨骼肌中存在 FBXO38 基因表达，蛋白产物沉积在细胞核和细胞质中，尤其优先选择沉积在神经元细胞核内。

（三）dHMN3型和dHMN4型（DSMA3）

缓慢进展的常染色体隐性遗传远端型脊肌萎缩症3型（distal spinal muscular atrophy 3，DSMA3）包括Harding分型中的远端型遗传性运动神经（元）病Ⅳ型（dHMN4）和Ⅲ型（dHMN3），目前其致病基因尚未确定，根据细胞遗传学研究，其致病基因被定位在11q13上。

远端脊髓性肌萎缩症（DSMA），也称为远端遗传性运动神经病（dHMN），特征性表现为肢体远端肌无力和肌萎缩，没有明显感觉异常，其他临床表型可参见dHMN1型。

1993年Harding ⁵ 将常染色体隐性遗传的远端型运动神经病作为dHMN-IV（dHMN4）和dHMN-III（dHMN3）型，二者均幼年（juvenile）起病，区别只是HMN3受累较轻。然而，2004年Viollet等人 ³⁷ 报告了一个扩大的（extended）黎巴嫩家系，同时存在dHMN3和dHMN4两种表型，这表明同一个基因参与了两个表型。

DSMA3属于常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传，呼吸系统症状表现为肺活量降低，膈肌麻痹，脊柱过度前凸，肢体远端肌无力和肌萎缩，主要影响下肢远端，早期足部伸肌可严重受累，继之手肌无力，主要影响腕部和指伸肌，骨间肌萎缩，随病情发展可累及近端肌和躯干肌，晚期累及膈肌。EMG显示神经源性损害，多于婴儿期到成年早期（6个月～19岁）发病，病程进展缓慢。

虽然dHMN3和dHMN4的致病基因都位于11q13上，属于AR方式遗传，但二者的临床表现型还是有所不同，dHMN3为童年（childhood）起病，远端轻度肌无力，下肢无力出现早，然后发展到上肢；dHMN4为婴儿（infancy）到成年早期（young adult）发病，近端和远端无力均严重，有膈肌麻痹。

（四）dHMN5型

1.dHMN5A/dHMN5C亚型

远端遗传性运动神经（元）病VA型（distalhereditarymotor neuronopathy type VA，dHMN5A），也称为上肢受累为主的远端型脊髓性肌萎缩症（DSMA），可由甘氨酰-tRNA合成酶（glycyl-tRNA synthetase， GARS ）基因和 BSCL2 （Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy type 2）基因杂合突变所致。

dHMN5A由染色体7p14.3上的 GARS 基因杂合突变，或染色体11q12.3上的 BSCL2 基因杂合突变引起。也有研究者将 BSCL2 基因引起的dHMN5型称为dHMN5C亚型。 BSCL2 突变导致的dHMN5C和 GARS 突变导致的dHMN5A，二者表型相同，均以上肢症状为重，只是致病基因不同。

Charcot-Marie-Tooth病2D型（CMT2D），也是由 GARS 基因突变引起的，与HMN5A有类似的表型，二者区别主要在于是否存在远端感觉障碍。Silver综合征（Silver syndrome）也称为遗传性痉挛性截瘫17型（hereditary spastic paraplegia，HSP17），或称为SPG17，也是由 BSCL2 基因突变引起的，与HMN5A也有表现型重叠，且有特征性的痉挛性瘫痪。

dHMN5A属于常染色体显性遗传，主要临床表现为，有些患者会出现下肢症状，如高弓足、扁平足、槌状脚趾、肢体远端肌无力和肌萎缩，但以上肢肌无力和肌萎缩更为突出，大小鱼际肌及第1骨间肌萎缩无力，寒冷可诱发手痉挛，10%的患者可出现轻度振动觉减退，运动神经传导速度正常（除非严重患者），有些患者出现反射亢进。平均发病年龄18岁，缓慢进展，其等位基因疾病表现为CMT2D和Silver综合征，CMT2D可有远端轻度感觉受累，以此与dHMN5A区别；Silver综合征会出现痉挛性截瘫状态，以此与HMN5A相鉴别。

GARS 基因，细胞遗传学研究定位在7p14.3上。2014年Griffin等人 ³⁸ 提出 GARS 基因编码甘氨酰-tRNA合成酶，该酶的作用是催化含有甘氨酸的tRNA分子发生酰化反应。

1994年Ge等人 ³⁹ 分离出了一种编码人类甘氨酰-tRNA合成酶的cDNA。同年，Shiba等人 ⁴⁰ 同样克隆出了第Ⅱ类人甘氨酰-tRNA合成酶，并与细菌的对应结构相比较，发现它们差异很大。

此外，1995年Williams等人 ⁴¹ 也克隆出了人类 GARS 基因的cDNA，预测其基因产物是含有685个氨基酸的蛋白，并提示大约45%的特性可能与酵母蛋白一致。同年Nichols等人 ⁴² 通过荧光原位杂交（FISH）技术，将 GARS 基因定位在染色体7p15上。

BSCL2 基因，也称为 GNG3LG 基因，与小鼠具有同源性。细胞遗传学研究确定其位于染色体11q12.3上。 BSCL2 基因发生突变，可以引起4种临床表型，即进行性伴或不伴脂肪营养不良性脑病，先天性全身性脂肪营养不良2型，遗传性运动性神经病VA（dHMN5A或dHMN5C），Silver痉挛性截瘫综合征。其中前两者为常染色体隐性遗传，后两者为常染色体显性遗传。

2011年，Cui等人 ⁴³ 指出 BSCL2 或其翻译产物Seipin蛋白是内质网（ER）固有蛋白，后期阶段诱导脂肪前体细胞的分化，预测在脂质小滴形成和（或）代谢方面发挥其作用。

2001年Magre等人 ⁴⁴ 在 BSCL2 基因的2.5Mb关键区域内，确定了一个基因，且与小鼠γ-3链接基因（ Gng3lg ）具有同源性， Gng3lg 基因定位在小鼠19号染色体上，与人类染色体11q上的 BSCL2 基因处在同源区。Magre还从 BSCL2 开放阅读框编码推导出含有398个氨基酸的蛋白质，即Seipin蛋白，至少含有2个疏水性氨基酸，表明它可能是一种跨膜蛋白。Magre等人采用Northern blot分析，观察到 BSCL2 在大脑和睾丸的表达量最高。

应用斑点杂交技术分析表明， BSCL2 基因在中枢神经系统大部分区域有高度表达。2001年Magre等人 ⁴⁴ 确定了 BSCL2 有争议的起始密码子位于2号外显子上。2004年Agarwal和Garg ⁴⁵ 指出另有一种上游的起始密码子可以再使Seipin蛋白延长64个氨基酸。2006 年Lundin等人 ⁴⁶ 发现Seipin蛋白主要含有462个氨基酸残基长度。

2007年，Ito和Suzuki ⁴⁷ 通过对小鼠和人类全长 BSCL2 转染的细胞进行免疫印迹分析得出结论，Seipin蛋白翻译后被高度修饰，Seipin的免疫反应性可出现在小鼠脊髓前角细胞，并且明确定位到内质网上。人类Seipin蛋白的短暂表达，似乎是由于被蛋白水解成N-末端片段，在培养的神经元和非神经元细胞中，Seipin蛋白全长被泛素化。

2008年Ito 等人 ⁴⁸ 发现Seipin蛋白在人类大脑额叶皮质神经元和人类脊髓前角细胞都有表达。

通过对Seipin蛋白的功能及其在疾病中的作用进行综述，2009年Ito和Suzuki ⁴⁹ 提出Seipin蛋白是一种N-糖基化蛋白质，被蛋白水解酶切割成N-末端和C-末端片段，并被泛素化。

2014年Yang等人 ⁵⁰ 发现，小鼠Seipin蛋白能促进脂肪生成，并调节营养过剩，以脂类的形式储存。然而在脂肪前体细胞和其他非脂肪细胞中，Seipin蛋白能抑制小脂滴生成和蓄积。Yang等人将Seipin蛋白确定为支架蛋白14-3-3-β（YWHAB），并得出结论，Seipin蛋白与14-3-3-β相互作用，可恢复人肌动蛋白素1（cofilin 1）重塑脂肪细胞，并分化为肌动蛋白细胞骨架。

2001年Magre等人 ⁴⁴ 确定了 BSCL2 基因包含11个外显子，跨越至少14Kb长度。

2.dHMN5B亚型

远端型遗传性运动神经（元）病VB（distal hereditary motor neuronopathy type VB，dHMN5B）也称为远端脊髓性肌萎缩症VB（distal spinal muscular atrophy type VB，DSMAVB） ⁵¹ 。

根据Beetz等人 ⁵² 报道的一个家系，dHMN5B可能是由位于染色体2p11上的 REEP1 基因发生杂合突变所致。 REEP1 基因突变也会引起痉挛性截瘫31型（SPG31）。有些病人 REEP1 突变可以表现为 HMN5B 和 SPG31 重叠征象，表明这种表型疾病谱与 REEP1 基因突变有关。

2012年Beetz ⁵² 等人基于1个家系4例患者的研究，总结了dHMN5B的主要临床表型，该病属于常染色体显性遗传，以肢体远端肌无力和肌萎缩为特征，20岁前发病，主要引起手固有肌萎缩，但也可累及到小腿，导致异常步态不稳和高弓足畸形；运动神经传导速度减慢；腱反射减弱或消失。

受体表达增强蛋白1（receptor expression-enhancing protein 1，REEP1）基因，又称为2号染色体开放阅读框架23（chromosome 2 open reading frame 23，C2ORF23），细胞遗传学研究将该基因定位在2p11.2上。 REEP1 基因突变，可引起2种表现型，即常染色体显性痉挛性截瘫31型（autosomal dominant spastic paraplegia 31）和可能常染色体显性远端遗传性运动神经（元）病 VB（distal hereditary motor neuronopathy type VB，dHMN5B）。

G蛋白偶联受体（GPCRs）运输到细胞膜表面，对受体-配体识别至关重要。然而，哺乳动物GPCR气味受体（ORs），在细胞中发生异源表达时，在细胞表面表达会很弱。2004年Saito等人 ⁵³ 确定了鼠和人类的 REEP1 基因，并推断出鼠REEP1蛋白含有201个氨基酸，有2个跨膜域，第一个域功能可能作为一种信号肽。通过对鼠组织进行Northern blot分析，检测到 REEP1 的表达可以出现在嗅觉器官和大脑组织。小鼠嗅上皮的原位杂交研究显示 REEP1 在嗅觉神经元有特异性表达。小鼠脑组织原位杂交检测到一组表达 REEP1 的脑细胞。

2012年Beetz等人 ⁵⁴ 发现在小鼠脊髓腹角有大量运动神经元存在 REEP1 基因表达。

2014年Hurt等人 ⁵⁵ 通过应用蛋白印迹（Western blot）分析，检测到 REEP1 在鼠大脑、脊髓和睾丸有表达，但在其他组织中未检测到。微阵列（microarray）分析显示 REEP1 在鼠的星状神经节和颈上神经节存在表达，但不在非神经元的细胞中表达。

2015年Lim等人 ⁵⁶ 发现，在胚胎小鼠的大脑、神经节、脊髓、体节，以及肌肉中存在 REEP1 基因的表达。在成年小鼠中， REEP1 在大脑、心脏、骨骼肌和睾丸仍有表达。

2004年Saito等人 ⁵³ 研究表明，在人类胚肾细胞中表达的ORs，鼠 REEP1 可促进功能细胞表面ORs的表达。 REEP1 与OR蛋白和增强OR对气味的反应有关。

2015年Lim等人 ⁵⁶ 在小鼠胚胎脑提取液和HeLa细胞中发现， REEP1 出现在内质网（ER）和线粒体相关膜上。基于荧光素酶的细胞功能测定表明， REEP1 可以促进ER与线粒体的相互作用，在致病性突变存在时，此项功能也不存在。致病性 REEP1 突变的小鼠会导致皮质神经元的突起生长和轴突变性早期出现表达缺陷。

2015 年Hartz ⁵⁷ 将 REEP1 基因定位在染色体2p11.2上。

（五）dHMN6（DSMA1 或 SMARD1）型

远端遗传性运动神经（元）病VI型（distal hereditary motor neuronopathy type Ⅵ，dHMN6），也称为常染色体隐性遗传的远端型脊肌萎缩症1型（distal spinal muscular atrophy-1，DSMA1），或伴呼吸窘迫的脊髓性肌萎缩症1型（spinal muscular atrophy with respiratory distress 1，SMARD1），是由位于染色体11q13.3 上的免疫球蛋白MU-结合蛋白2（immunoglobulin MU-binding protein 2， IGHMBP2 ）基因纯合或复合杂合突变所致。另外， IGHMBP2 双等位基因突变也会引起轴索型CMT2S，表现为轻度神经功能障碍。

dHMN6主要临床表型为：呈常染色体隐性遗传，出生低体重，发育停滞，呼吸急促，呼吸衰竭，患儿通气依赖，不能断乳，哭泣微弱，吸气性喉鸣，右侧或双侧的半隔膜腹脏膨出，膈神经麻痹，膈肌失神经支配，出现膈肌无力，隔膜薄，呈膜性隔膜，手指挛缩，马蹄足，足畸形。中枢神经系统表现为脊髓前角细胞α运动神经元变性，肢体远端肌无力和肌萎缩，从下肢开始出现，上肢肌肉萎缩和无力出现较晚，反射减弱，EMG显示神经源性改变，运动神经传导速度减慢，神经活检显示轴索变性，可累及小的有髓神经纤维，感觉受累出现痛觉减退；自主神经受累，表现为出汗过多，便秘，尿失禁。出生前表现为宫内发育迟缓（出现率不到10%），胎动减少，早产；出生后最初3个月内可出现发作，通常一年内死亡。

IGHMBP2也称为心脏转录因子1（cardiac transcription factor-1，CATF1），细胞遗传学研究表明 IGHMBP2 基因位于染色体11q13.3上。该基因突变引起2种表现型，即远端遗传性运动神经（元）病Ⅵ型（dHMN6）和轴索型CMT2S，二者均为常染色体隐性遗传。

1993年Fukita等人 ⁵⁸ 克隆了与人类同源的小鼠 Smubp2 基因，推测人类编码的993个氨基酸属于假定的解旋酶超家族，与小鼠蛋白有76.5%的同源性。

IGHMBP2　mRNA的表达无处不在，在应用脂多糖和白细胞介素-4（IL4）刺激的脾细胞中表达更强。

1995年Sebastiani等人 ⁵⁹ 注意到老鼠CATF1蛋白含有989个氨基酸，代表了一种新型的哺乳动物转录蛋白。在成年小鼠组织中，Sebastian等人在心脏检测到CATF1 mRNA水平最高，而其他组织中较低。Sebastiani还注意到大鼠（Rat）CATF1与人类和小鼠（Mouse）之间的IGHMBP2蛋白氨基酸序列有高度保守性，提示它们具有同源性。

2014年Cottenie等人 ⁶⁰ 在发育中的大脑和成人大脑中发现存在IGHMBP2基因的表达，在小脑表达最高；在机体其他组织中的表达也是无处不在的，而在成纤维细胞和淋巴细胞株中表达适度。

1993年Fukita等人 ⁶¹ 应用FISH技术，将人类 IGHMBP2 基因定位到染色体11q13.2～q13.4上。1995年Sebastiani等人 ⁵⁹ 应用种间回交分析，结果表明，小鼠 IGHMBP2 基因位于19号染色体上，这个区域与人类11q上的基因具有同源性。2004年Maystadt等人 ⁶² 指出 IGHMBP2 基因包含15个外显子。

1993年McBride等人 ⁶³ 首先确定了心脏转录因子-1是一种新型转录因子。

2009年Guenther等人 ⁶⁴ 纯化出具有催化活性的重组IGHMBP2。IGHMBP2主要位于神经元和非神经元细胞的细胞质中，与核糖体有关。在IGHMBP2氨基酸发生替换导致的远端脊髓性肌萎缩症1型（DSMA1）患者中，并不影响核糖体的结合力，但他们的ATP酶和解旋酶活性严重受损。

2009年De PlanellSaguer等人 ⁶⁵ 报告了 IGHMBP2 的生化特性和分离出修饰基因的位点，改善了出现运动神经元变性的小鼠的表现型，即小鼠SMARD1模型。并提出IGHMBP2可能是蛋白质翻译“装置”的组件，这些组件从遗传上来说可能控制着运动神经元，抑制其变性。

（六）dHMN7型

1.dHMN7A亚型

远端遗传性运动神经（元）病（distal hereditary motor neuronopathy type VIIA，dHMN7A），也称为伴声带麻痹的远端型脊髓性肌萎缩症。常染色体显性dHMN7A是由染色体2q12.3上的溶质载运体家族5成员7（solute carrier family 5 member 7，SLC5A7）基因杂合突变所致。 SLC5A7 突变还可引起突触前先天性肌无力综合征20型（presynaptic congenital myasthenic syndrome 20）。

2012年Barwick ⁶⁶ 总结了dHMN7A的临床表型，该病属于常染色体显性遗传，除了dHMN共有的症状外，还可累及第10对颅神经（迷走神经），导致声带麻痹，出现声音嘶哑；一般10～20岁发病，首发症状常见手无力，缓慢进展，呈进行性远端肌肉无力和萎缩，最终影响到上肢和下肢，导致行走困难和手紧握状态；无感觉障碍；肌电图运动神经传导速度正常，与CMT2C亚型临床症状有重叠。

溶质载运体家族5成员7（solute carrier family 5 member 7，SLC5A7），亦称为胆碱转运蛋白（choline transporter，CHT或CHT1），细胞遗传学研究，将该基因定位在2q12.3上。

胆碱是一种中枢和外周神经系统神经递质乙酰胆碱（ACh）的直接前体，调节各种自主神经、认知和运动功能。2000年Apparsundaram等人 ⁶⁷ 提出SLC5A7是钠离子和氯离子依赖的高亲和力转运蛋白，其功能是介导胆碱能神经元合成乙酰胆碱所需胆碱的摄取。

2000年Apparsundaram等人 ⁶⁷ 发现在转染的Cos-7细胞膜上存在CHT表达，并调节胆碱吸收。胆碱运输是否饱和，取决于钠离子和氯离子。

通过对非洲爪蟾卵母细胞中CHT1表达的研究，2000年，Okuda和Haga证实 ⁶⁸ CHT1是胆碱转运工具，CHT1介导的胆碱吸收会随着胆碱、钠离子和氯离子浓度的增加而增加。非洲爪蟾胆碱吸收的特征，本质上与人类大脑突触体高亲和力胆碱的摄取是相同的。同年，Okuda和Haga ⁶⁸ 确定了 SLC5A7 基因包含9个外显子，长度25Kb。

通过辐射杂交（radiation hybrid）和基因组序列（genomic sequence）分析，2000年Apparsundaram等人 ⁶⁷ 将 SLC5A7 基因定位在染色体2q12上，位于 RANBP2 基因附近。

2.dHMN7B亚型

远端遗传性运动神经（元）病VIIB型（distal hereditary motor neuronopathy type VIIB，dHMN7B），又称为下运动神经元病DYNACTIN型，特征性病变为伴有声带麻痹。

dHMN7B是由位于染色体2p13上的动力蛋白激活蛋白-1基因（Dynactin-1， DCTN1 ）杂合突变引起。而dHMN7A是由位于染色体2q14上的 SLC5A7 基因突变引起的。

dHMN7B属于常染色体显性遗传，主要临床表型有由于声带麻痹，出现呼吸困难，下运动神经元病，面肌无力，手肌无力和萎缩，下肢肌无力出现较晚，下肢肌肉萎缩，无感觉障碍，成年早期（early adulthood）发病，缓慢进展。

人动力蛋白激活蛋白-1（Dynactin-1， DCTN1 ）与果蝇p150（GLUED）蛋白具有同源性，细胞遗传学研究确定 DCTN1 基因位于2p13.1。该基因突变可引起3种临床表现型，即远端遗传性运动神经（元）病VIIB型（dHMN7B）、Perry综合征和肌萎缩侧索硬化（ALS）易感。

Holzbaur和Tokito于1996年 ⁶⁹ 提出 DCTN1 基因编码p150（Glued），是最大的动力蛋白激活蛋白多肽复合体，直接绑定在微管和胞浆动力蛋白（Dynein）（DYNC1H1）上，后者是一种基于微管的生物运动蛋白。同年，Holzbaur和Tokito ⁶⁹ 指出动力蛋白（Dynein）最初被发现是作为偶合ATP水解酶，为真核细胞生物的纤毛和鞭毛运动提供动力。

1994年Holzbaur和Vallee ⁷⁰ 提出一个大的高分子复合物，动力蛋白激活蛋白（dynactin），需要细胞质动力蛋白被驱动，使细胞器沿着微管运动。dynactin由10种不同的多肽组成，总分子量可达到1000万道尔顿。将动力蛋白（Dynein）与动力蛋白激活蛋白（dynactin）绑定，对神经元的功能来说非常关键，Holzbaur和Tokito于1996年 ⁶⁹ 指出，动力蛋白-动力蛋白激活蛋白的相互作用，可能是小泡和细胞器轴突运输机制的关键组成部分。

Holzbaur和Tokito于1996年 ⁶⁹ 克隆分离出编码人类p150（Glued）的cDNA，并描述了剪接异构体的特点。1997年Jang等人 ⁷¹ 克隆和描述了鼠 Dctn1 基因的特点，发现鼠蛋白与人类蛋白有95%的氨基酸同源性。2002年Eaton等人 ⁷² 通过对果蝇的研究得出结论，dynactin对神经-肌肉接头处的突触稳定起一定的促进作用。

2004年Gauthier等人 ⁷³ 通过研究表明，亨廷顿蛋白（huntingtin）能特异性提高小泡沿微管运输的脑源性神经营养因子（BDNF）水平；并明确指出亨廷顿蛋白参与的这种运输，累及到了亨廷顿蛋白相关蛋白-1（HAP1）和p150（Glued）dynactin的亚基，该亚基是一种分子运动的基本组成部分。在患病的情况下，通过降低野生型亨廷顿蛋白的水平，使BDNF运输减弱。huntingtin/HAP1/p150（Glued）复合体的改变与微管运动蛋白的减少密切相关，由此得出结论，亨廷顿蛋白的作用是促进BDNF运输，提示这种运输功能丧失，可能是其主要发病机制。

1998年Collin等人 ⁷⁴ 发现 DCTN1 基因跨越约19.4kb的基因组DNA，至少由32个外显子组成，外显子的大小从15～499bp不等。

2001年Pushkin等人 ⁷⁵ 通过Southern blot和BAC分析表明，DCTN1和SLC4A5蛋白质由单一基因位点编码。DCTN1-SLC4A5大约横跨230kb长度，包含66个外显子。编码SLC4A5的外显子约为200kb。DCTN1是由外显子1编码的，而不是外显子32。因此，相同位点可以唯一编码一种膜蛋白（SLC4A5）和一种细胞质蛋白（DCTN1），且二者具有不同的功能。

通过FISH技术，Holzbaur和Tokito于1996年 ⁶⁹ 将 DCTN1 基因定位到2p13上。作者指出，该基因的位置与一种常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不良2B亚型（LGMD2B）相对应。而且，在人类2号染色体上的2p13区域，与鼠6号染色体上含mnd2突变的区域具有同源性，且表现出类似于人类运动神经元病的症状。1997年Korthaus等人 ⁷⁶ 提供证据表明 DCTN1 基因位于2号染色体TGFA与D2S1394之间。

二、Harding分类以外的类型

（一）dHMN8型

远端型遗传性运动神经（元）病Ⅷ型（distal hereditary motor neuronopathy type Ⅷ，dHMN8）亦称为先天性非进展性DSMA（congenital nonprogressive DSMA），或称为先天性良性伴关节挛缩脊髓性肌萎缩症（congenital benign spinal muscular atrophy with contractures）。

dHMN8是由染色体12q24.11上的 TRPV4 基因杂合突变引起的，与遗传性运动感觉神经病2C型（HMSN2C）和肩胛腓骨型（scapuloperoneal）脊肌萎缩症（SPSMA）的表现型有重叠，同属等位基因病。

dHMN8属于常染色体显性遗传，主要临床表现为骨关节挛缩，脊柱前凸、侧凸、后凸畸形，骨盆髋关节挛缩，四肢肘关节和膝关节挛缩，双足畸形，表现为马蹄内翻足，扁平足，远端肌肉无力，限于下肢，远端肌肉萎缩，在严重的情况下，近端骨盆带肌肉无力，也可出现躯干肌无力。肌肉活检显示群组化小成角纤维，符合失神经支配，Ⅱ型纤维占优势，大腿的MRI显示脂肪萎缩，而股二头肌外侧间隙保留，小腿的MRI显示脂肪萎缩，而内侧腓肠肌后内侧间隙的脂肪保留。腱反射减弱或消失，胎儿产前表现为胎动减少，产前或出生时发病，症状严重程度变化很大。

TRPV4 基因，即瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4基因（transient receptor potential cation channel subfamily V member 4， TRPV4 ），也称为香草酸受体相关渗透激活通道（vanilloid receptor-related osmotically activated channel，VROAC）、OSM9样瞬时受体电位通道4（OSM9-like transient receptorpotentialchannel 4，OTRPC4）、瞬时受体电位通道 12 型（transient receptorpotentialchannel 12，TRP12），与果蝇的瞬时受体电位12型具有同源性。 TRPV4 的细胞遗传定位在12q24.11上。该基因突变，可以出现以下表型：Brachyolmia 3型、遗传性运动和感觉神经病IIC型、肩胛腓骨型脊髓性肌萎缩症（SPSMA）、先天性非进展性远端脊髓性肌萎缩症（dHMN8型）、家族性短指畸形指关节病（familial digital arthropathy-brachydactyly）、变形骨发育不良（metatropic dysplasia）、类扭伤性侏儒（parastremmatic dwarfism），SED Maroteaux型、脊椎干骺端结构发育不良（spondylometaphyseal dysplasia）Kozlowski型、血清钠水平定量性状基因座（quantitative trait locus，QTL）1型，上述表现型的遗传方式均为常染色体显性遗传（AD）。

2008年Lorenzo等人 ⁷⁷ 研究指出纤毛上皮细胞对物理、化学和荷尔蒙的刺激发生反应，导致钙离子内流，是由TRPV4阳离子通道介导的。

2000年Liedtke等人 ⁷⁸ 通过采用基于编码的离子通道TRP超家族成员基因的候选基因的方法，分离出大鼠、小鼠、人和鸡编码的野香草受体（VR1）相关渗透激活通道（VROAC）的cDNA，并预测含有872个氨基酸的VROAC蛋白的结构类似于VR1和VR样受体-1（VRL1或TRPV2）。VROAC是选择性阳离子通道，通过暴露于生理范围内低渗透压来调控。对大鼠组织采用Northern blot分析检测表明，在肾、肺、脾、睾丸和脂肪组织中，有3.2kb的转录物表达丰富，而在感觉神经节表达较低。原位杂交表明，在中枢神经系统，脑室周围的神经元，对系统渗透压应答的感觉神经细胞中，VROAC均有表达。VROAC也在其他感觉神经细胞中表达，包括内耳毛细胞、感觉神经元细胞和默克尔（Merkel）细胞。

2011年Lamande等人 ⁷⁹ 分析了TRPV4在小鼠中的表达，观察到 TRPV4 的定位及表达与人膝关节和指骨关节相似。在生长骺板增殖区， TRPV4 基因的表达产物数量最高。2000年Wissenbach等人 ⁸⁰ 确定了 TRPV4 基因包含15个外显子。通过基因组序列分析，2000年Liedtke等人 ⁷⁸ 将人 TRPV4 基因定位在染色体12q24.1上。通过辐射杂交分析，他们同时将小鼠的 TRPV4 基因定位到5号染色体远端。

2010年Landoure等人 ⁸¹ 发现在人类的背侧和腹侧脊髓中， TRPV4 的表达水平较低，同气管软骨相比，水平降低大约95%。

2012年Sonkusare等人 ⁸² 发现，在阻力动脉血管内皮细胞的局部钙离子信号，它们被称之为Sparklets，代表通过单个TRPV4阳离子通道的钙离子内流。具有4个通道群的单个TRPV4门控通道是协同合作的，通过激活内皮细胞中介（IK）和小电导（SK）钙离子敏感的钾通道，来激活每个细胞至少3个离子通道，使血管达到最大扩张。内皮依赖性毒蕈碱受体信号同时也发挥最大作用，主要是通过TRPV4 Sparklet介导的刺激IK和SK通道，以促进血管扩张。Sonkusare等人认为他们的研究结果支持这一概念，通过单个TRPV4通道的钙离子内流和对钙离子高度敏感的IK和SK通道的放大效应，来引起血管舒张。

2012年Lanciotti等人 ⁸³ 使用不同的方法，发现MLC、TRPV4、HEPACAM、Syntrophin、小凹蛋白-1（CAV1）、Kir4.1（KCNJ10）和AQP4可组装成钠钾-ATP酶相关的多蛋白复合物。在大鼠和人类星形胶质细胞株中，钠钾-ATP酶复合体介导了肿胀诱发的细胞内钙增加。

（二）DSMA2（HMNJ）型

DSMA2型，又称为常染色体隐性遗传远端型脊髓性肌萎缩症2型（distal spinal muscular atrophy type 2，DSMA2）、远端遗传性运动神经（元）病Jerash型（distal hereditary motor neuronopathy Jerash type，dHMNJ型，HMN-Jerash型）。

DSMA2型是由染色体9p13上的 SIGMAR1 基因纯合突变引起的，目前已有一个DSMA2的家系报道。

2015年Li等人 ⁸⁴ 报道了一个有血缘关系的DSMA2型中国家系，其遗传方式符合常染色体隐性遗传，家系中有3人发病，表现为远端肌萎缩和肌无力，先影响下肢，9～12岁发病。所有患者都有足内翻和足下垂；上肢累及发生较晚，至少有1人出现爪形手，踝反射消失、膝反射活跃，2例患者有Babinski征，无任何感觉障碍。这种功能障碍一直进展到20岁，此后保持稳定。1例患者行肌电图检查，显示远端失神经支配，神经传导研究表明运动神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位（CMAP）减低。1例患者行腓肠神经活检，结果正常。据此，Li等人总结了DSMA2（HMNJ）的临床表型，该病属于常染色体隐性遗传，特点是发病时远端肌肉无力和萎缩，可累及上肢和下肢，10岁前发病，无感觉异常。

常染色体隐性遗传DSMA2主要临床表型：呈常染色体隐性遗传，可出现爪形手（有些患者），高弓足畸形，足内翻，槌状足趾，上肢和下肢远端肌萎缩和肌无力，肌电图可见失神经支配现象，跨阈步态，足下垂，疾病早期出现跖伸肌反应，膝反射活跃，锥体束受累，晚期出现广泛性腱反射减弱，运动神经传导速度减慢，CMAP波幅降低，神经活检正常。发病年龄6～12岁，下肢先于上肢受累，疾病发展到成年早期趋于稳定。2015年8月，Li等人报道了一个有确定致病性突变的中国家系。

SIGMA非阿片类细胞内受体1（sigma nonopioid intracellular receptor 1，SIGMAR1）又称为SIGMA受体1型，SR31747A结合蛋白（SRBP），细胞遗传学定位在9p13.3上。该基因发生突变，可能引起2种临床表现型，即常染色体隐性遗传少年型肌萎缩侧索硬化16型（ALS16）和常染色体隐性遗传DSMA2型。

2010年 Mavlyutov等人 ⁸⁵ 研究表明，SIGMAR1有能力从内质网（ER）到细胞膜或相关线粒体膜（MAMs）转运物质，且在离子通道的调节中起重要作用。2011年Al Saif等人 ⁸⁶ 研究指出 SIGMAR1 基因编码种类繁多的绑定配体，包括神经类固醇、精神兴奋药和去氧阿托品苯吗啡烷类（dextrobenzomorphans）的内质网（ER）伴侣，表达产物分布广泛，尤其在脑和脊髓的前角细胞中更加富含。SIGMA受体被定义为绑定某些具有高亲和力的阿片类药物苯吗啡烷（benzomorphan）上的非阿片类和非苯环利定（nonphencyclidine）的位点。

2010年 Mavlyutov等人 ⁸⁵ 在小鼠组织中发现SIGMAR1主要位于脑干和脊髓运动神经元。超微结构研究表明，SIGMAR1位于接近细胞膜处，但与细胞膜是分开的。2013年Prause等人 ⁸⁷ 的研究表明SIGMAR1对神经元的存活和维护至关重要，其正常功能发生改变可能导致ALS。

1998年Prasad等人确定 SIGMAR1 基因包含4个外显子，跨度约7kb。1998年Prasad等人应用Southern blot和FISH对中国仓鼠-人类和小鼠-人类杂交细胞株进行分析，确定了 SIGMAR1 基因位于染色体 9p13区域上 ⁸⁸ 。

（三）DSMA5型

DSMA5型，即常染色体隐性遗传性远端型脊肌萎缩症5型（autosomal recessive distal spinal muscular atrophy type 5），是由位于染色体2q35上的DNAJB2基因纯合突变引起的。

2012年Blumen等人 ⁸⁹ 总结了DSMA5的临床表型，确定DSMA5的家系遗传模式符合常染色体隐性遗传病，成年早期起病，缓慢进展，出现远端肌无力和肌萎缩，导致步态障碍，由于运动神经功能受损，出现反射消失，感觉和认知功能保留。

2014年Gess等人 ⁹⁰ 报道了2个具有血缘关系的姐妹，由土耳其父母所生，分别在16岁和19岁时，出现纯运动性神经症状。最初的症状是由于下肢远端肌无力而导致的频繁绊跌。体格检查显示轻度腓骨肌萎缩、轻度足趾背屈麻痹，膝关节屈曲无力，患者无感觉受累。神经传导检测提示纯运动轴索性神经病。

2012年Blumen等人 ⁸⁹ 对一个常染色体隐性遗传的DSMA摩洛哥以色列犹太人纯合子家系进行研究，发现一个7.6Mb的区域与染色体2q34～q36.1存在连锁关系。

DSMA5的主要临床表现型为常染色体隐性遗传，高弓足畸形（1例报道），远端肌萎缩和肌无力，下肢比上肢影响更严重，脚趾和踝背屈肌无力，下肢近端轻度肌无力，步态障碍，足下垂，四肢腱反射消失，神经传导检测发现下肢运动神经波幅下降，也可出现肢体远端感觉障碍（仅报道1个家系），轴索型感觉运动神经病（仅1个家系），轻度发声困难（1例），成年早期（18～23岁）发病，缓慢进展，截至2016年7月，报道了3个无血缘关系的家系，3个患者中2个已经依靠轮椅生活。

DNAJB2 基因，即 DNAJ/HSP40 同源亚科B成员2基因（DNAJ/HSP40 homolog subfamily B member 2）也称为热休克蛋白 DNAJ样 1（heat shock protein DNAJ-like 1，HSJ1），HGNC 公认的基因符号确定为 DNAJB2 ，细胞遗传研究将 DNAJB2 基因定位在2q35上，该基因突变引起常染色体隐性遗传DSMA5型。

2012年Blumen等人 ⁸⁹ 研究表明 DNAJB2 基因编码热休克蛋白家族成员的分子辅助因子（蛋白），这些辅助因子在细胞中对蛋白质的正确折叠、错误折叠以及对错误折叠蛋白质的降解，起重要角色。同年，Blumen确定了 DNAJB2 基因包含10个外显子，编码2个主要转录区，异构体a由2～10号外显子编码，异构体b由2～9号外显子编码。Blumen等人通过转染的方法研究发现，在运动神经元样细胞中， DNAJB2 异构体能减少SOD1的突变，这些研究结果表明， DNAJB2 在运动神经元中具有神经保护作用。

（四）ALS4（dHMN伴锥体束征）

ALS4即少年型肌萎缩侧索硬化4型（juvenile amyotrophic lateral sclerosis 4，ALS4）也称为遗传性伴锥体束征的远端型运动神经元神经病（distalhereditarymotor neuronopathy with pyramidal features），由 SENATAXIN 基因（ SETX ）杂合突变引起。

家族性儿童（childhood）和青少年（adolescent）发病的ALS被定义为少年型（juvenile）ALS，目前已经确定了常染色体隐性遗传少年型 ALS的几种形式，如ALS2和 ALS5。

为了确定ALS4的分子基础，2004年Chen等人 ⁹¹ 通过连锁研究，测试了19个ALS4关键区域的基因，在 SETX 基因中检测到3个不同的错义突变。

ALS4临床表现型包括：常染色体显性遗传，高弓足畸形，行走困难，四肢远端肌无力和肌萎缩，后期可出现近端肌无力，下运动神经元体征，上运动神经元体征（锥体束），腱反射亢进，可能会出现肌阵挛，跖伸肌反应。脊髓前角细胞缺失，皮质脊髓束髓鞘染色减少，脊髓后索苍白，弥漫性轴索肿胀，球部（延髓）保留。轴索变性，没有感觉异常，童年或青少年发病（通常25岁前），缓慢进展，有时也被称为遗传性远端运动神经（元）病（dHMN），或远端脊髓性肌萎缩症（dSMA）。

SETX 基因的细胞遗传学定位在9q34.13上，该基因突变，可以引起2种临床表型，即少年型肌萎缩侧索硬化4型和常染色体隐性遗传的脊髓小脑性共济失调1型（autosomal recessive spinocerebellar ataxia 1，SCAR1）。

通过定位克隆研究策略，2004年Moreira等人 ⁹² 确定了 SETX 基因位于9q34 上，该染色体位置与SCAR1有关联，SCAR1也称为共济失调-动眼神经失用症2型（AOA2）。

2004年Chen等人 ⁹¹ 确定SETX基因编码一种302.8kD的蛋白质。Northern blot分析确定，在所有检测的组织中，包括大脑和脊髓，主要存在11.5kb和9.0kb大小的2种转录产物。 SETX 基因含有DNA/RNA 解链酶域，同人类的 RENT （regulator of nonsense transcript 1）和 IGHMBP2 基因，具有强大的同源性，在RNA剪切加工过程中，此2个基因编码起关键作用的蛋白质。

2004年Moreira等人 ⁹² 确定SETX基因包含24个外显子，同时确定 SETX 基因位于9q34区域，与共济失调-动眼神经失用症2 型（AOA2）相连锁。2009年Suraweera等人 ⁹³ 确定新型SENATAXIN相互作用蛋白，其中绝大多数主要参与转录和RNA加工过程，包括RNA 聚合酶 II（POLR2A）。

（五）SMAX3型

X-连锁远端脊髓性肌萎缩症3型（X-linked distal spinal muscular atrophy 3，SMAX3）属于X 连锁隐性遗传（X-linked recessive，XLR），是由染色体Xq21上的铜运输基因 ATP7A 突变所致。

2009年Kennerson等人 ⁹⁴ 报道了一个X-连锁的远端型运动神经病，涉及3代人的家系。发病年龄为10～30岁，特点是远端肢体运动无力，尤其是下肢远端，导致步态异常和下肢肌肉萎缩。在患病者中，无或很少有感觉受累，且女性杂合子不发病。

在2004年Takata等人 ⁹⁵ 报告的SMAX3家系中，通过连锁分析确定了该致病基因位于染色体Xq13.1～q21 之间。

2010年Kennerson等人 ⁹⁶ 报道的SMAX3家系中，确定了 ATP7A 基因在22号外显子上4156的碱基位置发生转换（transition）（C4156T）引起杂合突变，导致进化上具有高度保守性的C末端残基1386位置氨基酸发生改变（P1386S）。Kennerson提出SMAX3患者的运动神经元可能对铜的稳态平衡和铜的缺乏特别敏感，这可能会损害正常的轴突生长和突触形成。

X-连锁远端脊髓性肌萎缩症3型（SMAX3）主要表现为X-连锁隐性遗传，高弓足畸形，足内翻，步态不稳，远端肌肉无力和萎缩，下肢先于上肢受累，腱反射减弱。肌电图提示神经源性改变，肌肉活检显示神经源性变化（neurogenic changes），周围神经活检可以正常。有些患者肢体远端出现轻度感觉障碍，通常10岁前发病，也可成年期起病，疾病进展缓慢，老年受累个体仍能独立行走。

α多肽铜运输 ATP 酶（alpha polypeptide Cu（2 ⁺ ）-transporting ATPase，ATP7A）基因，细胞遗传学将其定位在Xq21.1上。 ATP7A 基因突变，可以引起3种临床表现型，即Menkes病，枕角综合征（occipital horn syndrome），X-连锁远端脊髓性肌萎缩症3型（SMAX3），三者遗传方式均为X连锁隐性遗传（XLR）。

1993年Vulpe等人 ⁹⁷ 确定了 ATP7A 基因编码跨膜铜运输P型ATP酶。1995年Tumer等人 ⁹⁸ 确定了 ATP7A 基因跨越大约150kb的基因组DNA，包含23个外显子，ATG起始密码子在2号外显子上，并且发现 ATP7A 和 ATP7B 基因的外显子结构显示惊人的相似。同年，另一个研究小组Dierick等人 ⁹⁹ 的研究也显示了 ATP7A 基因包含23个外显子，分布在大约140kb的基因组DNA上。Dierick还发现10号外显子可以被选择性地剪切， ATP7A 和 ATP7B 基因在3个主要区域中有三分之二的部分结构类似，说明这两个基因有共同的进化祖先。

1997年Kuo等人 ¹⁰⁰ 通过RNA原位杂交技术，确定了小鼠胚胎发育过程中 ATP7A 和 ATP7B 基因的表达模式， ATP7A 的表达遍及整个发育过程，而 ATP7B 的表达是有限定的。Kuo指出 ATP7A 基因的功能主要是维持细胞铜水平的稳态，而 ATP7B 基因可能具体参与不同组织中特殊铜蛋白的生物合成。

2010年Kennerson等人 ⁹⁶ 研究指出晚发型SMAX3患者的基因发生突变产生的危害作用会减少，需要几年的时间才能导致病理后果。运动神经元对细胞内铜稳态或铜缺乏的波动可能特别敏感，进而会损害正常的轴突生长和突触形成。

（六）SPSMA型

肩胛腓骨型脊肌萎缩症（scapuloperoneal spinal muscular atrophy，SPSMA）也称为神经性肩胛腓骨肌萎缩症新英格兰（New England）型，SPSMA是由染色体12q24上的 TRPV4 基因发生杂合突变引起的。

SPSMA属常染色体显性遗传，主要临床表现为面肌无力，展神经麻痹，颈部屈曲无力，斜颈。在婴儿期可出现呼吸功能不全，呼吸喘鸣，喉麻痹；由于肌肉萎缩导致圆肩，累及肋骨、胸骨、锁骨、肩胛骨，出现横向肩胛，翼状肩胛；膈肌无力，脊柱过度前凸、脊柱侧凸、脊柱后凸驼背；四肢肢体长度不对称（少见），骨盆髋臼发育不良，小手征，手指弯曲变形，畸形足，跖骨内翻；神经源性肌萎缩，肩胛肌无力和肌肉萎缩；有些患者出现肩胛骨肌肉缺失（不常见），腓骨肌无力和萎缩，四肢远端肌无力和肌萎缩，Gowers征阳性。肌肉活检显示肌肉群组化萎缩，以脂肪替代，肌内衣纤维化增多，肌纤维大小显著不等，许多肌纤维出现内在中心核，肌纤维分裂，I型和II型肌纤维萎缩。运动发育迟缓，宽基步态，运动性周围神经病，腱反射减弱或消失，肢体远端感觉减退（不常见），由于喉麻痹声音嘶哑，在出生时或婴儿期发病，病程非进展性或缓慢进展，可以不完全外显。SPSMA是由于瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4基因（transient receptor potential cation channel subfamily V member 4，TRPV4）杂合突变引起的。

关于 TRPV4 基因的细胞遗传和分子遗传，突变后导致的临床表型参见dHMN8。

（七）DSMA4型

DSMA4型，即常染色体隐性遗传远端型脊肌萎缩症4型（distal spinal muscular atrophy type 4），是由染色体1p36上血小板-白细胞C激酶底物同源域蛋白G家族成员5（pleckstrin homology domain-containing protein，family G，member 5，PLEKHG5）基因纯合突变引起的。

DSMA4的临床表型主要来自于Maystadt的一个家系报道。2006年Maystadt等人 ¹⁰¹ 报道了一个来自非洲马里有血缘关系共5个同胞的大家系，其中包括一对同卵双胞胎，发病早期就有严重的肢体远端脊肌萎缩；其中4个同胞在2～3.5岁之间发病，有行走和爬楼梯困难，发展到7.5～9岁时，丧失行走能力，需要依靠轮椅，进展较快。2个同胞由于肌肉无力出现呼吸功能严重障碍，青少年期就需要气管切开。其他功能障碍和表现还包括马蹄内翻足、手指和手背肌肉挛缩，可以出现近端肩胛骨和骨盆带肌肉无力和萎缩、翼状肩胛、脊柱过度前凸、脊柱侧凸。肌电图可提示肌肉有失神经支配现象，表明存在脊髓前角细胞病变。深部肌腱反射消失，感觉正常；1例行腓肠神经活检显示正常。所有患者精神发育正常。第5个患病同胞病程进展缓慢，在11.5岁时发病，20岁前行走能力保留。该家系患病成员均表现为经典的下运动神经元病，遗传连锁分析排除了运动神经元存活1（survival of motor neuron 1，SMN1）和超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase-1，SOD1）基因突变所致。

2006年Maystadt等人 ¹⁰¹ 对来自马里常染色体隐性遗传DSMA4的大家系进行基因连锁分析，确定DSMA4致病基因位于染色体1p36上。同时确定了DSMA4是由于 PLEKHG5 基因纯合错义突变所致。

PLEKHG5 基因，也称为 KIAA0720 基因，细胞遗传学定位在1p36.31上，该基因发生突变可引起2种表现型，常染色体隐性遗传远端型脊肌萎缩症4型（DSMA4）和常染色体隐性遗传Charcot-Marie-Tooth病中间C型（autosomal recessive intermediate Charcot-Marie-Tooth disease type C，CMTRIC）。

1998年Nagase等人 ¹⁰² 克隆出 PLEKHG5 基因，他们称之为 KIAA0720 ，翻译的蛋白质产物含有864个氨基酸。应用RT-PCR酶联免疫吸附试验（ELISA）检测到PLEKHG5基因在卵巢表达最高，在心、脑、肺、肾和睾丸表达丰富，在脾、胰腺、骨骼肌和肝脏也有轻度表达。

2013年Azzedine等人 ¹⁰³ 发现 PLEKHG5 基因在成年小鼠的神经系统中有表达，并且在大脑和坐骨神经内膜中的表达水平最高。在生长发育期间，神经内膜 PLEKHG5 的表达是可调控的，且在出生后10～14天达到最高水平，提示 PLEKHG5 基因的表达产物对周围神经系统的髓鞘形成起一定作用。

应用瞬时转染的HEK293和MCF10A细胞株，2007年Maystadt等人 ¹⁰⁴ 发现， PLEKHG5 能激活核因子κB（NFKB1）的信号转导通路。免疫荧光分析表明，PLEKHG5蛋白在细胞质中呈弥漫性分布。 PLEKHG5 基因发生错义突变，会导致PLEKHG5蛋白在细胞内的位置发生改变，可严重破坏NFKB信号转导通路。此外，在瞬时转染的NSC34细胞株中观察到小鼠的运动神经元发生PLEKHG5突变蛋白过度表达，并出现聚集。由此Maystadt得出结论， PLEKHG5 基因功能缺失和PLEKHG5蛋白突变体聚集形成，可以对下运动神经元产生神经毒性作用。

通过辐射杂交（radiation hybrid）分析，1998年Nagase等人 ¹⁰² 将 PLEKHG5 基因定位到1号染色体上。2007年Maystadt等人 ¹⁰⁴ 确定了 PLEKHG5 基因位于染色体1p 36上。

（八）其他少见类型

1.AARS导致的dHMN

中国河北医科大学与日本鹿儿岛大学合作，首次发现丙氨酰-tRNA合成酶（alanyl-tRNA synthetase，AARS）基因突变会导致远端型遗传性运动神经病（dHMN），在国内外首次报告 AARS 为dHMN的致病基因 ¹⁰⁵ 。在该家系中，4例患者的 AARS 基因存在错义突变c. G 2677A（p.D893N），而另外4例未发病者， AARS 基因无突变，存在家系共性分离现象，作者得出结论 AARS 突变，不但引起常染色体显性遗传CMT2N表型，还可导致dHMN表型。目前 AARS 基因定位在16q22.1 上。

2.SMARD2（SMAX）

SMARD2即脊肌萎缩症伴呼吸衰竭2型（spinal muscular atrophy with respiratory failure 2），属于X连锁隐性遗传，目前人类孟德尔在线遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）中尚未收录。截至目前，仅2014年Russell等人 ¹⁰⁶ 报道过1例新生儿患者。该患儿诊断为伴有呼吸功能不全的新型先天性早死性运动神经元病，临床表型与脊肌萎缩症伴呼吸窘迫（SMARD）1型有交叉重叠，但 IGHMBP2 （immunoglobulin mu binding protein 2）基因却没有突变。作者采用外显子测序法，发现先证者X-连锁的 LAS1L 基因发生了de novo突变（p.S477N），该突变位于 LAS1L 基因高度保守区域，生物信息学分析预测该突变存在致病性。在斑马鱼中敲除人 LAS1L 基因的同源基因，结果发现肌肉和周围神经的结构早期就会出现破坏性和致命性改变，证实该突变点具有致病性。作者得出结论， IGHMB2 基因与 SMARD1 型相关， IGHMB2 突变在核糖体的生物合成中起重要作用，核糖体生物合成的成熟过程中断，可能是 IGHMBP2 和 LAS1L 基因导致SMARD表型的主要病理机制。

SMARD2属于X连锁隐性遗传，主要临床表现为新生儿发病，远端肌无力，疾病早期由于膈肌麻痹，而出现呼吸衰竭；可有舌肌纤颤，肌张力低下，手指和脚趾轻度挛缩，腱反射可以存在。肌电图可见CMAP波幅减低，下肢重于上肢，SNAP正常，募集相减少，尤其远端。头MRI、脑电图（EEG）、腰穿脑脊液检查正常。

LAS1样核糖体生物合成因子1（LAS1-like ribosome biogenesis factor 1，LAS1L）基因位于Xq12上，其蛋白产物与核糖体的生物合成有关。可引起2种临床表型，Wilson-Turner 综合征和SMARD2型。

2015年Hartz等人 ¹⁰⁷ 将 LAS1L 基因定位在Xq12上。

3.线粒体呼吸链复合物V亚单位（mtATP6和mtATP8）功能障碍导致的DSMA

线粒体ATP合成酶（呼吸链复合物 V）由16个亚单位组成，其中1～5，7，9～16亚单位由细胞核DNA编码，6（mtATP6）和8（mtATP8）两个亚单位由线粒体DNA编码；mtATP6亚单位是由线粒体基因组的8527～9207位置的核苷酸编码的，mtATP8亚单位是由线粒体基因组的8366～8572位置的核苷酸编码的。已经有几个家系报道 mtATP6 突变（c.T9185C）和Leigh综合征有关。2014年Brum等人 ¹⁰⁸ 报道了一个33岁男性为先证者的家系，电生理、肌肉活检及基因检测确定存在有线粒体病家族史， SMN1 基因检测未见突变，而发现 mtATP6 基因存在c.T9185C点突变，临床上表现出新的表现型，即运动神经元综合征（motor neuron syndrome），扩展了 mtATP6 突变的表现型。

2013年Auré等人 ¹⁰⁹ 报道了一个家系，发生了线粒体DNA 编码的 mtATP6 和 mtATP8 基因突变导致的急性发作性肢体无力，类似于周期性瘫痪，并对乙酰唑胺的治疗有戏剧性反应。在这个家系中，4例典型的MELAS患者，存在 mtATP6 突变（2例m.T9185C，1例m.T9176C，1例m.T8893C）出现了发作性肢体远端无力，1例患者存在 mtATP8 突变（m.T 8403C），也具有潜在的致病性。

三、小结

本文概括阐述了显性遗传dHMN和隐性遗传DSMA的临床表型，细胞遗传和分子遗传的进展，其中有些亚型的致病基因仅仅可能定位在染色体长臂或短臂上，尚没有确定的基因被克隆出来，由于遗传病的高度异质性，同一个基因可能导致多个表型，不同的基因可能导致相同表型，因此，随着基因克隆技术和检测手段的发展，相信会有更多已知的基因会导致新的临床表型出现，也会有更多的表型致病基因得到确定。

四、声明

dHMN和（或）DSMA的遗传方式、临床表型、基因位点、基因产物、细胞遗传定位和基因确定时间，汇总参见表1-3-1；文中出现的部分典型表现型参见图1-3-1～图1-3-4。

▲HMN5C＝HMN5A

（于学英）

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