周围神经病是一类病因复杂、表现形式多样的临床疾病群，具有如下临床特征：①可仅有周围神经病变，但多为系统性疾病的表现之一；②累及的神经结构部位不同，临床表现存在显著的差异；③各种病变部位和（或）形式，均存在一定的临床疾病谱；④检查技术的可及性。

周围神经包括颅神经与脊神经。每个神经元都包含神经细胞胞体及其突起（树突和轴突）两部分。运动神经元的胞体位于脑干运动神经核和脊髓灰质的前角，感觉神经元的胞体位于颅神经的感觉神经节及脊神经后根神经节，自主神经元的胞体在自主神经节。这些神经元的突起组成周围神经纤维。运动神经纤维终止于运动终板，与肌纤维链接。感觉神经的纤维始于各终点感受器。周围神经系统由神经元、神经根、神经丛、神经干，运动终板或感觉感受器组成。神经纤维由轴索及其鞘状被膜构成，从功能上分为运动、感觉和自主神经纤维，显微结构上分为有髓神经纤维和无髓神经纤维，按照直径大小和神经传导速度可分为大纤维（包括运动、本体感觉和振动觉纤维，属于Aα和β纤维）和小纤维（包括痛觉、温度觉和自主神经纤维，属于Aδ和C类纤维）。神经冲动的传导在无髓鞘纤维是沿着神经纤维连续依次前进，而在有髓鞘纤维内是由一个郎飞结到另一个郎飞结跳跃式前进的，通常神经纤维的直径越大，髓鞘越厚，传导速度越快。周围神经的病理变化可分为四种类型：①瓦勒氏变性；②轴索变性；③节段性脱髓鞘；④神经元变性。

周围神经疾病的临床诊断可通过以下8个步骤，全面分析其结构与功能特征，结合疾病谱的规律和各种疾病的临床特点，从而简化临床诊断过程，得出合理的临床诊断。

一、判断临床综合征是否符合周围神经病

（一）符合周围神经病的临床特征

1.感觉障碍刺激症状可有感觉异常、感觉过度、疼痛等。感觉异常可发生于各种感觉性或感觉运动性神经病。神经病理性疼痛是由于感觉神经系统通路的病变和疾病所导致的异常感受和体验，常发生于小纤维或大小纤维受累的神经病，可为针刺样、烧灼样、刀割样和电击样疼痛，疼痛区域符合神经分布。感觉过度可见于部分性周围神经损伤或其恢复过程中。单神经病可有局部疼痛和压痛，有的可有放射痛。麻痹症状有感觉减退或丧失。痛觉或温度觉的早期丧失提示小纤维受损，大的有髓鞘纤维受损则出现深感觉丧失和感觉性共济失调。

2.运动障碍刺激性症状可有肌肉颤搐、肌束颤动、痉挛、肌肉痛性痉挛等。肌束颤动可见于正常人，伴有肌肉萎缩时则为异常，多见于运动神经元病，但任何下运动神经元疾病都可发生，特别是神经根受压时。痉挛可能为神经干的刺激性症状，多见于面神经。麻痹性状有肌力减退或丧失。此外，轴突变性或神经断伤后，由于肌肉失去神经的营养作用而肌肉萎缩。临床上数周内出现肌肉萎缩而进行性加重，如能在12月内建立神经再支配，则有完全恢复的可能；否则恢复不完全。脱髓鞘性神经病虽有肌肉瘫痪，但一般无轴突变性，肌肉萎缩不明显。

3.自主神经障碍刺激症状可有多汗、高血压。麻痹性症状有皮肤少汗或无汗、体位性低血压、心动过缓、腹泻或便秘，甚至肠梗阻、阳痿、膀胱功能障碍等。

4.反射减低或丧失通常腱反射的减低或丧失为周围神经病的早期表现，尤以踝反射丧失为常见。

（二）需要排除的病变部位

大脑、脑干、脊髓、前角细胞、神经肌肉接头、肌肉以及功能性疾病。

1.大脑（大脑皮层、皮层下、内囊）运动障碍表现为单肢或偏侧肢体瘫痪，上运动神经元损害的体征，感觉障碍表现为单肢或偏侧传导束型感觉缺损。

2.脑干表现为交叉性运动、感觉障碍，即病变节段同侧运动神经核团（如面神经核）和感觉核团（如三叉神经脊束核和脊束）损害，病变对侧肢体锥体束和脊髓丘脑束、内侧丘系损害的临床表现。

3.脊髓典型临床表现为病变水平前角细胞、神经根性损害，病变水平以下上运动神经元性瘫痪、传导束型感觉障碍和自主神经功能障碍。临床上能够进行横向和纵向定位诊断。

4.下运动神经元临床表现为肌肉萎缩、肌束震颤、肌无力，腱反射减低或消失，不能引出病理征，针极肌电图发现失神经电位（自发电位和运动单位电位异常），募集电位数量减少。

5.神经肌肉接头表现为运动不耐受、病态疲劳、无感觉障碍，重复神经电刺激检查发现低频复合肌肉动作电位波幅递减。

6.肌肉大部分表现为近端肌肉萎缩、肌无力，无感觉障碍，腱反射降低，无病理征，肌酶谱水平升高，肌电图显示肌源性损害（运动单位电位分析：时限缩短、波幅降低；病理干扰型募集相）。

二、判断病变的临床解剖结构类型

（一）明确病变部位是累及单神经、多发性单神经、多发性神经病变，抑或神经根神经丛病变

1.单神经病是指由于单个神经病变导致的神经系统疾病，其临床症状和体征符合相应神经所支配区域的感觉障碍和（或）所支配肌肉的运动功能异常，可伴有自主神经症状。根据在神经干上受累部位的不同，临床表现有所差异。单神经病的病因以外伤、嵌压多见，也可以见于肿瘤浸润、缺血性损害，某些系统性疾病的早期表现也可以出现单神经损害。对于嵌压性周围神经病，病史中应注意追问职业史；并应注意寻找有无潜在的易感因素，如糖尿病、甲状腺功能异常、结缔组织病、淀粉样变性等。

2.多发性单神经病是一组以不相邻的两根以上神经受累为主要表现的周围神经疾病，临床表现不对称，发病时间可不一致，主要表现为受累神经支配区域的感觉障碍和（或）相应肌肉的运动障碍。其病因多样，如表1-1-1。

3.多发性神经病由于多神经受累，临床多表现为较为对称的运动、感觉，和自主神经功能障碍。通常远端症状重于近端，急性吉兰-巴雷综合征也可表现为近端症状重于远端。感觉障碍多呈手套和袜套样。因病理改变不同，临床疾病谱存在较大差异。

4.神经根病可以为单个神经根或多神经根病变，常常有根性神经痛，运动感觉损害区域符合对应神经根支配的肌节和皮节范围。疼痛症状较肌无力症状更为常见，根性分布的感觉缺损和对应的腱反射降低均支持诊断。神经根损害的频率为：1/3为颈部神经根，C ₇ （约 70%）、C ₆ （约 20%）和C ₈ （约 10%）；2/3为腰骶神经根，L _4～5 （约 40%）、S ₁ （约40%）和其他神经根（约20%）。MRI显示椎间盘和脊柱退行性病变较为常见，但罕见为局部神经根病的原因，除非病变程度非常显著。评价神经根病需要确定疾病的病程，是缓慢还是快速进展；有无平台期或者病程中有无改善；症状持续时间、疼痛的程度和性质。多发性神经根病的疾病谱见表1-1-2。

5.神经丛病临床较为少见，表现为一个肢体的多根神经支配的感觉运动障碍。臂丛外伤是最为常见的病因，伴有严重疼痛的急性臂丛神经丛病（Parsonage-Turner综合征）的病因常常为特发性和免疫源性，而腰骶神经丛病多为糖尿病微血管炎。胸腔出口综合征（神经源性）极其少见，由于慢性压迫下臂丛，其临床特征为尺神经感觉、运动轴索性损害，以及正中神经运动纤维损害。肿瘤浸润导致的神经丛病表现为慢性进行性病程，可有疼痛，相当多病例没有疼痛。神经丛病的常见疾病谱见表1-1-3。鉴别神经根与神经丛病比较困难，神经根病临床常见，症状局限，针极肌电图单根支配的肌肉呈神经源性损害，运动神经传导速度正常，该神经根所支配的肌肉CMAP波幅可降低，感觉神经传导正常；而神经丛病出现更为弥漫的症状，神经丛所支配的肌肉呈神经源性损害，运动神经传导速度正常或减慢，该神经丛支配肌肉的CMAP波幅降低，源于该神经丛的感觉神经SNAP波幅降低。

（二）明确病变以运动神经、感觉神经或自主神经损害为主，抑或混合性

通过临床表现、电生理技术和（或）其他功能检测方法、影像学或病理学方法可以确定病变位于运动神经（疾病谱见表1-1-4）、感觉神经（疾病谱见表1-1-5）、自主神经（疾病谱见表1-1-6）、脊髓和周围神经合并损害（疾病谱见表1-1-7）、周围神经和肌肉联合损害（疾病谱见于表1-1-8）和周围神经合并视神经损害（疾病谱见表1-1-9），根据不同的类型对应的病因疾病谱，缩小诊断搜寻范围。

（三）客观检查手段能够帮助确定神经解剖结构的损害

辅助检查包括神经传导检测和肌电图、感觉定量试验、自主神经定量试验，放射学及影像学检查等，这些检查能够帮助确定具体损伤的神经结构部位。

神经传导检测和肌电图能够帮助解剖定位于神经元、根、丛、各种神经干、神经肌肉接头和肌肉，但神经传导检查不能发现小纤维神经病变。感觉定量检测可以用于发现或判定感觉缺失及感觉障碍种类，鉴别受损纤维的类型，可发现临床下感觉异常，对下肢远端疼痛和神经科查体有轻微发现而神经传导检查正常者，通过测量温度阈值（诸如冷探测、热探测和热痛检查），可为诊断小纤维神经病提供重要的信息。通过定量自主神经轴索反射试验（QSART）、皮肤交感反应（SSR）、深呼吸的心率变异测定等技术，评价病变累及交感和副交感神经纤维，协助确定病变部位（节前或节后）。

神经影像学技术可用于脊髓、神经根、神经节、神经干病变部位的鉴别，或评估病灶的范围。对嵌压性神经病，神经超声技术可发现嵌压部位上段神经增粗、嵌压处结构改变。

三、判断神经纤维的病理变化过程

周围神经病主要包括两种病理过程：脱髓鞘和轴索变性，二者可单独存在，也可合并存在。确定病理改变过程对周围神经病的诊断、治疗和预后判断非常重要，可通过临床表现、电生理检查（脱髓鞘和轴索变性的电生理学诊断标准见表1-1-10和表1-1-12）和病理学方法加以区别，从而缩小疾病病因的搜索范围，导致脱髓鞘性神经病和轴索性神经病的常见疾病谱见表1-1-11和表1-1-13。

神经病理学可观察到节段性脱髓鞘（撕单神经纤维）、轴索变性（急性损害为大量髓球形成，慢性表现为神经纤维丢失）。由于神经病变常常呈节段性或者呈灶性分布，信息量低；神经活检主要为感觉神经，没有运动神经损害信息；重复活检的可操作性低，不利于动态评估疾病的过程；神经活检是有创性诊断工具，会造成永久性局部功能缺损，应该严格掌握适应证。

四、分析起病方式及病程

判别病程的标准是指达到疾病高峰的时间，以起病方式和病程演变可将周围神经病分为突然起病（数小时至1～2天内）、急性（数天～1月以内）、亚急性（1～2月）、慢性（2个月以上乃至数年）、复发性（急性或亚急性起病后多次复发）和隐袭性的。突然起病的单神经病往往伴有疼痛，其病因通常为缺血（如结节性多动脉炎、类风湿性关节炎、糖尿病）、神经压迫或外伤。急性起病可见于中毒（铊、有机化合物）、免疫相关的疾病（如吉兰-巴雷综合征）、某些代谢性（如血卟啉症、糖尿病、尿毒症）神经病。亚急性者常由于持续接触某种毒物、营养缺乏、代谢异常以及恶性肿瘤所致的转移性损害等。慢性者起病隐袭而在数年内呈进行性，为遗传性神经病或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的特点。反复发作——缓解的病程可见于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、遗传性压力易感性神经病。周围神经病的病程反映其病理学性质，病程短、恢复快且完全，提示脱髓鞘或者神经传导阻滞，随着髓鞘再生而迅速恢复；亚急性病程大多为轴突变性，如病因是可逆性的，恢复需依靠轴突再生，故缓慢且常不完全。

五、判断病因是遗传性的还是获得性的

隐袭性起病、持续数年缓慢进展的疾病过程，常常提示遗传性疾病。由于疾病进展所致功能损害的隐袭性，或者家族成员之间临床特征和功能损害程度的不一致，患者或家属未能较早地发现明显的遗传性缺陷。一些骨骼及皮肤的异常如高足弓、脊柱后凸侧弯、马蹄内翻足、先天性髋关节错位、器官的血管角化瘤、舌尖部的结节（见于多发性内分泌瘤）提示某些特定的遗传性疾病。询问家族史应该具体到每个家族成员是否存在骨骼皮肤的异常、运动感觉功能障碍、姿势步态、发病年龄，通过绘制家系遗传图谱对明确遗传方式和规律，判断是否遗传疾病非常重要。

周围神经病可以是遗传性神经病的唯一和主要疾病表现，主要包括：腓骨肌萎缩症（CMT）、遗传性压力易感性神经病（HNPP）、遗传性感觉自主神经病/遗传性感觉神经病（HSAN/HSN）、远端型遗传性运动神经病（dHMN）和遗传性痛性肌萎缩症（HNA）。周围神经病也可是遗传性疾病多系统损害的一部分，如家族性淀粉样多发性神经病、脂代谢紊乱相关疾病、卟啉病、线粒体疾病相关神经病和遗传性共济失调合并神经病等。目前依据上肢运动神经（正中神经）传导速度的不同，总体上将CMT分为脱髓鞘性和轴索性神经病：①MCV低于38m/s为脱髓鞘性，统称为CMT1型；②MCV高于38m/s，CMAP降低，为轴索性，为CMT2型；③MCV在25～45m/s，为中间型CMT。

腓骨肌萎缩症由于髓鞘形成、神经元轴索功能损害和修复机制缺陷的长期性和普遍性，电生理改变比较弥漫而且一致，如CMT1A的MCV普遍性低于38m/s，在非嵌压部位一般不出现神经传导阻滞。慢性免疫介导性神经病由于病理改变为节段性脱髓鞘，神经传导速度在不同神经之间可存在差异，而且可能存在神经传导阻滞电生理改变。

六、寻找现存或已愈的伴发性疾病

除了一些选择性累及周围神经的疾病外（如急性吉兰-巴雷综合征），大多数周围神经病是由于系统性疾病所致。因此除了周围神经损害的临床表现外，应该存在其他系统或脏器损害的证据。询问病史、临床查体和辅助检查中，应该寻找下列疾病的临床证据：①内分泌疾病中如Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、甲状腺功能减退、肢端肥大症等；②营养不良（如饥饿和酗酒）和特定的维生素B ₁ 、维生素B ₆ 、维生素B ₁₂ 缺乏或维生素B ₆ 过量，肝脏疾病及胃肠道疾病（如吸收不良）；③坏死性血管炎及结缔组织病；④感染如麻风、单纯疱疹或带状疱疹、莱姆病、梅毒及HIV等；⑤一些血液系统疾病如原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病等；⑥肿瘤（小细胞肺癌）、骨髓瘤、淋巴瘤；⑦肾上腺脑白质营养不良、Krabbe病、Fabry病等。

七、神经活检与病理学诊断

目前应用于周围神经病临床诊断的组织活检途径包括：感觉神经活检（腓肠神经活检）、神经肌肉联合活检（腓浅神经、腓骨短肌）、运动神经（股薄肌神经，极少应用）和皮肤小神经纤维（皮肤活检）。

病理学技术包括：①冰冻切片或石蜡切片，常规染色（苏木素-伊红染色、Masson或GMT染色、刚果红染色、抗酸染色等），镜下可观察神经膜（外膜、束膜和内膜）、间质（结缔组织、血管）、神经纤维数量、沉积物（如淀粉样物质沉积）和病原体（如麻风杆菌）。②免疫组化染色：观察炎症细胞（CD分子、LCA和MHC等）、平滑肌细胞（抗actin抗体）、内皮细胞（CD34）、神经轴索（神经丝蛋白）、神经髓鞘（GM1、GD1a等）、异常沉积物（抗髓鞘相关糖蛋白、转甲状腺素蛋白等）。③塑料包埋半薄切片，苯胺蓝染色，可将神经纤维分为大直径有髓鞘纤维、小直径有髓鞘纤维和无髓鞘神经纤维，能够观察急慢性神经脱髓鞘、急慢性轴索变性、神经纤维再生、物质沉积等。④电镜可观察：a. 超微细胞器结构，如溶酶体、线粒体和过氧化物体，用于诊断线粒体相关性周围神经病、Fabry病、异染性白质脑病、肾上腺脑白质营养不良症、Tangier病等；b. 神经髓鞘的超微结构改变，如出现髓鞘板层增宽（副蛋白相关神经病）、腊肠样髓鞘（遗传性压力易感性神经病）、髓鞘脱失和再生（葱球样改变）；c. 神经轴索超微结构改变，如巨型轴索（巨轴索神经病）、轴索变性（可见髓球形成）；d. 沉积物结构，如淀粉样变性；e. 病原体结构，如麻风杆菌、病毒颗粒。⑤撕单神经纤维技术：锇酸固定，体视显微镜下分离单根神经纤维，观察节段性脱髓鞘。

病理可确定诊断的疾病主要包括：血管炎、淀粉样变性（家族性和获得性）、肿瘤浸润、结节病、麻风病，一些遗传性疾病如Fabry病、巨轴索神经病等。

皮肤活检及病理学技术：皮肤活检采用统一的取材部位，组织经PGP9.5免疫组化后，DAB显色，显示皮下小神经纤维结构、数量或密度；也可使用共聚焦显微镜技术，显示皮下神经纤维、血管、汗腺等结构，从而观察皮下各种感觉感受器、神经纤维的密度和形态，以及与邻近结构的关系。皮肤活检病理学是诊断小纤维神经病的金标准。

八、基因诊断

基因诊断必须以临床诊断为前提，临床表型与基因型之间合理的关联是得出正确诊断的可靠保障。目前应用于疾病诊断的分子生物学技术包括：靶向一代测序技术（targeted sanger sequencing）、二代基因测序技术（next generation sequencing）或疾病组靶向NGS检测组合、全外显子组测序技术（whole exome sequencing）和全基因组测序技术（whole genome sequencing）。二代基因测序技术可将目前已知的遗传性周围神经病相关基因打包检测，可通过靶向一代测序技术进行家系验证。对一些具有遗传性疾病特征（家族史、临床和电生理的遗传病表型、其他系统表型），目前已知基因筛查结果阴性的病例，可考虑进行使用全外显子组测序技术和全基因组测序技术。

基因检测数据的分析需要严肃谨慎，需要遗传学、基因信息学、神经病学，甚至分子生物学技术方面的知识和技能作为保障。可靠的数据分析需要以下三要素：①遗传学意义分析：家系中是否存在临床表型与基因型的共分离，即具有临床表现型的家族成员出现致病基因突变，没有临床疾病特征的家族成员也没有致病基因突变。②生物信息学分析：判断突变是否影响蛋白的功能，即该突变是否有害。途径包括：a. 检索文献、网站，检测出的突变是否是文献已经报道的致病突变；b. 蛋白结构预测分析，如通过SIFT、PolyPhen等软件，分析基因突变部位的物种之间保守性、突变对蛋白结构和功能的影响，判断基因突变的致病性；c. 生物学功能验证，可通过蛋白、细胞水平，乃至转基因或基因敲除动物模型，验证基因突变的功能或生物学影响，判断基因突变的致病性。③致病基因与临床表型的关联分析：a. 看突变的基因对应的疾病表型是否符合患者的临床表型，许多数据库汇总了基因突变所对应的临床表型，仔细询问先证者和家族成员的病史和查体，进行比对，可以排除或确认基因突变的意义；b. 生物学功能验证。

总之，周围神经病的诊断需要良好的解剖生理学知识，去判断神经根、神经丛、神经干，或者多神经损害，需要确定受损神经纤维类型、病理学改变，根据临床病程过程，结合相应的疾病谱规律，开列必要的辅助检查，有选择地应用病理学检查，严谨地分析基因检测数据，综合分析得出最为合理的临床诊断。

（张在强） 4JZTLgelD4a60jhl1nO4DRXqgnTcTToRq5VQF1mYK/UtJ7gBm4+TsnUkJOlcI8Q5