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癫痫患者经过正规抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗，仍有约1/3患者发作不能完全控制 1 ，这部分药物难治性癫痫发作频繁，容易出现癫痫持续状态，具有较高的致残率和致死率，对患者的认知、生活质量、社会心理及儿童的生长发育等造成严重影响。国际抗癫痫联盟2010年将药物难治性癫痫定义为：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作者 2 。耐药性癫痫发病机制复杂多样，尚未完全阐明，除存在脑组织结构异常，还涉及遗传及环境因素。成人药物难治性癫痫的病因主要是脑结构异常，包括海马硬化、皮层发育不良、脑肿瘤、脑血管病、中枢神经系统感染等。儿童药物难治性癫痫的病因较为复杂，包括染色体异常、先天发育畸形、代谢异常、结构异常、缺氧性脑病等。被确诊为药物难治性癫痫患者应转诊至有具有一定经验的癫痫专业机构或专科进一步检查、评估和选择治疗方法。对于药物难治性癫痫的治疗，尽管近年来生酮饮食、神经调控等方法的广泛应用，手术治疗仍然是控制发作最有效的治疗方法 3 ，常常可以改善患者的认知功能、行为学能力和生命质量。如果能够细致的选择接受手术的患者，就可以将发生严重不良事件和原有病情恶化的风险降到最低。
开展癫痫外科手术的前提是个体化的术前综合评估，而完成这一评估需要由神经内科、神经外科、小儿神经科、影像科及精神心理等多学科组成的评估团队，共同完成癫痫的诊断及分类、致痫灶定位、手术方式选择及共患病治疗等一系列工作。术前评估的目的是确定致痫区的准确部位及其与皮层重要功能区的关系，以达到完整和安全的手术切除。传统北美学派的致痫区概念是指能够足以引起癫痫发作的皮层区域，切除（或离断）能完全控制癫痫发作 4，5 。法国学派的致痫区理论是指癫痫发作的起始及其所累及的原始解剖结构，强调解剖-电-临床的联系，强调症状在时间-空间上演变 6 。致痫区的定义是概念上的、理论上的，目前还没有任何一种术前检查手段可以准确定位致痫区，每一种检查都有其局限性。因此，术前评估所得出的致痫区或手术切除范围由多项术前检查结果综合分析而给出的结果。
临床中致痫区的准确定位仍然充满挑战，尤其对于MRI阴性的病例 7 ，近年来术前评估的各种方法也取得了显著进展，拓展了癫痫外科手术在成人及儿童癫痫的应用 8 ，以下将从癫痫外科手术适应证及流程、术前评估中影像学进展、术前评估中脑电图进展及立体定向脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）等方面阐述说明。
第一个关于成人癫痫患者手术治疗的实践指导意见由美国神经病学会在2003年发表，至今未加以修改。指导意见撰写专家组总结称：“有致残性复杂部分性发作，伴或不伴继发性全面性发作的患者，在适宜一线抗癫痫药物治疗失败后，应当考虑转诊至癫痫手术中心（推荐等级A）”。该专家组还承认，因为将儿科病例排除出证据分析过程，所以该指导意见在儿童病例中的应用受到限制 9 。国际抗癫痫联盟（ILAE）儿科癫痫手术专门委员会的报告中，特别认识到，由于儿童癫痫综合征的多样性，以及痫性发作控制不良对认知和行为能力发育造成的影响，应当由儿科专门中心医院及时对药物难治性癫痫儿童患者进行评估 10 。所以目前对于药物难治性癫痫倡导早期手术评估，尤其对于病变相关性癫痫，如伴海马硬化的颞叶内侧型癫痫 11 。根据癫痫的病因、病灶的类型及大小、致痫区的大小，手术的范围可以从几个毫米至整个半球，手术方式也不尽相同。微小的病灶如下丘脑错构瘤、灰质异位可以采取立体定向热凝、激光热凝及放射治疗，局限于脑叶内的病灶如海马硬化、发育性神经肿瘤、海绵状血管瘤、局灶性皮层发育不良（FCD）等采取小于脑叶的脑区性切除，对于多脑区性病灶或致痫区超过一个脑叶的如结节性硬化、脑面血管瘤病、卒中或创伤后软化灶、多微小脑回等采取多脑叶切除，半球性病变如半球巨脑回畸形、Rasmussen脑炎需要大脑半球切除或离断。成人癫痫手术的主要方式是颞叶切除术，次之为颞叶以外脑叶切除术；多脑叶切除术或半球切除术的比例非常小 12，13 。而儿童癫痫手术最常见的术式为多脑叶切除术或半球切除术；颞叶切除术的占比仅为23%。导致其手术的最常见病因前三位分别是皮质发育不良（42%）、肿瘤（19%）、卒中或脑萎缩病灶（10%） 14 。
儿童癫痫外科的手术适应证有其特殊性，表现在以下几个方面。首先儿童药物难治性癫痫要尽早在专业的儿童癫痫中心进行评估，尽早手术可以缩短癫痫病程，带来长期发作预后、认知功能、生活质量的改善 15，18 。其次，儿童发育落后及出现精神异常等共患疾病并不是外科手术的禁忌证，伴有局限性可切除性病灶表现为弥漫性脑电图异常或早发性癫痫样脑病也不应排除在手术治疗之外，多发性或多脑区性病灶如结节性硬化症局限性致痫区也可能有效 19，20 。最后，在特殊的情况下，外科手术治疗主要目的可以是持续认知功能减退如慢波睡眠期电发作持续状态 21 。
近年来由于对癫痫疾病或手术方法的认识进展，新的癫痫手术适应证或新手术术式已不断浮现。其中一个新出现的概念是：即使在一些脑电图或MRI异常表现范围大于可安全切除脑区范围的患者，也可能取得成功的手术疗效。支持这一观点的证据包括：早发性灾难性癫痫可因一个有决定意义的局部或单侧脑部病灶导致全面性的症状和EEG异常；多病灶的结节性硬化症或多发性皮质发育不良症患者在切除致痫性病灶后，可能达至发作控制的目标；单侧或双侧多小脑回畸形患者在颅内电极脑电图指引下进行局部病灶切除，常常可导致无发作 19，22 。
颞叶癫痫手术失败病例占比较大仍然是一项挑战，间接显示有许多致痫性网格结构和功能异常可导致内侧颞叶癫痫或者导致类似的表现。其中一种可能的疾病被命名为“颞叶癫痫叠加症”（temporal plus epilepsy），该症的致痫区域主要包括颞叶结构，但也可外延至颞极，直至颞-顶-枕叶交界区、岛叶和外侧裂、眶额叶皮质 23 。这一组病人一般需要SEEG电极置入明确致痫区。
SEEG方法的建立也促进了立体定向热消融术的发展，使得单发脑室周异位结节患者有了一种安全有效的治疗方式。尽管如此，立体定向热消融术的应用仍然受到病灶形状和大小的限制；最佳的选择是5～7mm直径的球形病灶 24 。MRI导引下立体定向激光消融术（magnetic resonance-guided stereotactic laser ablation）的发展为较大的、多种形状的致痫灶治疗提供了潜在的方法 25 。在5名分别患有下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、结节性硬化或海马硬化的难治性癫痫儿童患者对该方法进行了测试，均达到了完全无发作 26 。另外两名脑室皮质异位结节症的成人患者也达到了完全无发作 27 。
术前评估的流程主要包括2期，1期评估是通过结构和功能两个方面进行致痫区和功能区的定位，主要应用无创性检查。此期如果得不到可靠的结论或结果之间相互矛盾则需要2期评估。2期评估以侵袭性检查为主，包括颅内电极置入、监测及皮质电刺激，最终得到可靠的合理的致痫区和功能区，确定手术切除范围。
（一）结构影像学
MRI可以多方位、多序列成像，能够发现头颅CT不能发现的细微结构异常，如海马硬化、局灶性皮层发育不良等，对于癫痫的病因诊断、手术评估、预后判读具有重要作用。是术前评估中必不可少的重要检查。目前癫痫患者行MRI检查时至少包括T1WI、T2WI及T2-FLAIR等序列，包括垂直于海马轴的冠状位扫描，扫描层面尽可能薄。3T及以及小于1mm体素的3D扫描已经应用于临床，帮助发现微小的结构异常。但仍有一些细微的病灶不能被肉眼所识别，这些病灶常常是FCD 28 。
FCD是导致难治性癫痫常见致痫性病灶。FCDII型主要表现为皮层增厚、T2WI及FLAIR信号增高、灰白质分界不清等，经过仔细阅片可以发现。但是，其他一些改变细微或只有几个毫米的病变应用传统方法容易被遗漏 28 。一些影像学后处理方法如VBM（voxelbased morphometry）morphometry）、皮层厚度计算、结构协方差分析有可能发现以前被认为MRI阴性的病灶 29 。VBM是一种全脑形态学的测量方法，其应用解剖分割程序和统计学的处理，通过对高分辨率、高清晰度、高灰白质对比的三维T1WI进行解剖分割，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素分析比较。VBM可以发现灰白质交界区的异常（junction image）、异常灰质向白质内的延伸（extension image），这些都是FCD典型的MRI表现 30 。
DTI是近几年提出并且迅速发展的磁共振技术之一，是在分子水平上研究组织中水分子随机运动的一种无创性功能MRI技术 31 。DTI的常用参数为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）。其中ADC值反映水分子扩散能力的大小，FA值描述各向异性的程度，对于脑白质区异常改变敏感性高。常规MRI阴性的FCD，实际上病变区已经存在神经元萎缩、丢失，神经胶质增生，使白质纤维弯曲度、完整性及连续性都发生明显变化，FA值下降，ADC值升高 32 。另外通过纤维束示踪技术能够清楚显示语言传导束、锥体束、视辐射等传导束的形态、走行及其与临近病灶的关系，有利于外科手术时对其进行保护、减少术后功能损伤。
（二）功能影像学
功能性影像学如正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET），单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）已经显示出在术前评估中的重要作用。PET是一种探测放射性示踪剂在体内分布及动态变化情况的显像技术，是癫痫外科术前评估的最佳无创性功能性影像学检查方法，它能够利用不同的示踪剂从脑组织葡萄糖代谢、氧代谢、神经受体分布等方面的改变对致痫区进行定位及定量分析。目前最常用的示踪剂为 18 F标记脱氧葡萄糖（ 18 F-FDG），其反映了局部脑组织的糖代谢情况。一般来讲，发作间歇期PET表现为低代谢，且病程越长，发作越频繁的，代谢减低越严重，发作期PET表现为局部高代谢。另外，PET还可以发现结构影像学阴性的病灶，而PET-MRI融合技术的应用可以提高PET的分辨率，提高发现病灶的可能性 33 ，尤其对于细微的局灶性的低代谢改变，例如仅仅表现为脑沟底部的低代谢。SPECT原理是静脉注入放射性示踪剂后，通过血脑屏障进入脑组织，比较敏感地反映局部脑组织的血流灌注情况。发作期SPECT可以反映发作起始时特异的局限高灌注，被认为明显优于发作间期SPECT。发作后即刻或尽早注入示踪剂是关系到该检测项目成败术成败的关键。SISCOM技术是将发作期与发作间歇期SPECT图像相减后得到的图像，与MRI图像进行融合，弥补了空间分辨率较低的不足，也增加了致痫区定位的敏感性 34 。血氧水平依赖的磁共振成像（BOLD-fMRI）利用局部血液中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白比例变化，导致局部磁场性质变化来间接反映神经元活动。根据扫描时所处的状态分为任务相关（task-related）和静息状态（resting-state）的fMRI。任务相关的fMRI目前被广泛应用于术前评估中运动、语言皮质功能区的定位。静息态fMRI反映基础状态大脑功能的病理生理改变，具有良好的稳定性、准确性及患者依从性，具有很好的应用前景。
脑电图检查一直以来是术前评估中的重点。近几十年脑电图记录方面的重要进展之一就是数字信号完全取代了传统的模拟信号及高导联及高采样率的脑电图放大器的出现。这样，目前脑电图所能记录的时空范围远远超过了传统脑电图，记录的频率范围也超过了传统的Berger频带（0.5～30Hz），可以记录到超慢的直流电漂移（ultra slow）至高频、超高频振荡（HFO，fast HFO）。宽频带脑电图记录有助于加深对癫痫的病理生理机制的理解，成为临床新的应用工具 35，36 。有研究表明，在癫痫发作开始时，发作期直流电漂移（ictal DC shifts）与高强度的快活动相伴随，这反映了致痫性神经元放电和被动的神经胶质细胞去极化活动，这导致了大量神经元去极化及细胞外钾离子聚集 37 。发作期直流电漂移可能为局灶性难治性癫痫的致痫性提供核心信息 38 。另一方面，得益于脑电图的高采样记录，在临床中可以记录到HFOs。随着脑电图监测技术的进步，高采样频率放电器的出现，使临床中利用颅内电极可以记录到更高频率的高频放电。1999年Bragin等首次在人类患者海马-内嗅区用微电极记录 39 ，2006年Jirsch等首次用临床电极记录到100～500Hz高频震荡 40 。高频震荡的临床意义在于完整切除产生高频震荡的脑区与良好的手术预后相关，其被认为是致痫区的生物学标记，对确定手术方案具有重要指导价值。高频震荡要求至少4个突出背景活动（明显高于基线）的连续震荡电位，两个HFOs间隔为25ms左右。HFO被分为ripples（80～250Hz）和fast ripples（FRs）（250～600Hz）。Ripple最短持续时间为80～100ms，Fast ripple最短持续时间为30～50ms，HFOs在发作间期和发作期均可记录到，间歇期HFOs常常在慢波睡眠期记录到。HFOs与致痫组织的致痫性有关，但也可以见于正常脑组织，反映正常的生理现象，如在海马、内嗅皮层可以记录到的很高的高频活动，在新皮层如躯体感觉皮层、视觉皮层都可以记录到200～600Hz高频活动，这些与记忆、躯体感觉、视觉处理有关 41，43 。因此，如何区分生理性高频和病理性高频成为关键问题，但目前仍缺乏统一的标准。致痫性高频与生理性高频在ripple和fast ripple频带内是重叠的，所以单独从频率上区分似乎并不合理。两者在空间分布上，fast ripple分布更为局限，而ripple分布较为广泛，但大部分的fast ripple来自于微电极记录。但在清醒和睡眠期均能记录到的、叠加于棘波或慢波之上、伴有背景活动异常的高频震荡更倾向于病理性的 44，45 。
立体定向脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）发源于20世纪50年代末至60年代初，由法国圣安妮医院Talairach和Bancaud教授创立，其通过立体定向的方法置入电极并从三维空间记录癫痫发作，并逐渐形成了独立的致痫区理论 46 。经过半个世纪的实践与发展，随着现代医学影像技术、计算机多模态图形融合技术以及机器人辅助定位技术的出现，这项技术也取得了新的发展，得到了包括欧洲、加拿大及美国等国家众多主要癫痫中心的认可和引用，近3～4年也已开始在中国生根发芽、蓬勃发展，在几个大的癫痫中心已大部分或全部采用SEEG技术代替硬膜下电极联合深部电极置入技术。
（一）SEEG的优势
首先，它是利用功能神经外科立体定向微创的方法进行电极置入，创伤小，患者耐受性好，痛苦小。其他，它应用多触点立体定向电极，同时记录靶点和入点以及电极路径中的皮层电活动，不仅能到达脑沟或深脑部组织，而且能描绘癫痫放电的三维时空演变顺序，能更好地研究癫痫发作的解剖-电-临床联系 47 。因此，SEEG为难治性癫痫的术前评估提供了一种新的可选择的工具，尤其适用于MRI阴性的病例、双侧或多脑叶病灶的（如结节性硬化症）、电-临床假说涉及深部脑沟、脑结构的（如岛叶、扣带回等）及硬膜下电极置入检查后手术失败的病例。
（二）法国学者对致痫区的定义
SEEG技术实现以后，对SEEG数据的分析方法也与原来硬膜下电极颅内脑电图完全不同，脑电图起始可能比较弥漫，累及多个解剖结构，甚至这些结构的解剖距离较远，这样形成了与以往不同的致痫区理论，不只是电生理的概念，也不是理论上概念（为达到无发作而需要切除的最小皮层范围）。致痫区是指癫痫发作的起始及其所累及的原始结构，强调解剖-电-临床的联系，强调症状在时间-空间上演变，原始受累结构并不只是时间早晚的概念，早期扩散并不能用几秒或几十秒进行定义，对于不同的发作可能是不同的 46 。
（三）SEEG判读
1.SEEG关键的步骤是提出合理的致痫区假说及其电极置入位置的设计，置入电极要覆盖假定的发作起始区及扩散区，要考虑到记录到的放电或症状可能是从其他脑区传播而来，还要考虑致痫区与功能区的关系，从而确定手术切除的范围。
2.SEEG分析强调解剖-电-临床关系，必须要有立体的三维概念，脑电图的分析要与其解剖部位保持一致，并考虑其在时间上的演变。
3.SEEG电极为一种深部电极，棘波等放电的极相可以是负相或正相，且常常发生偏转，尤其对于跨越脑沟、脑裂的电极，如岛叶及岛盖等，需要结合不同的导联方式仔细分析。
4.SEEG发作起始出现低波幅快活动，常常比较弥漫，波及多个部位的电极，区别发作起始区和扩散区并不容易，尤其对新皮层癫痫而言。
（四）SEEG定量分析与信号后处理
SEEG判读与原来硬膜下电极颅内脑电图相比，对电生理医生提出了更高要求。近几年有法国学者Bartolomei等进行了颅内脑电图（尤其是SEEG）定量分析研究，提出了致痫指数（epileptogenicity index，EI）的概念，其基于颅内脑电图发作时高频与低频能量比的时间演变，兼顾发作是能量变化和时间两项影响因素，这样EI有助于确定所记录脑区的致痫性强弱以及分析致痫网络 48 。
总之，在过去的十年中药物难治性癫痫术前评估方面取得了显著进展，规范了药物难治性癫痫的定义，癫痫外科手术的经验扩大了外科手术治疗的适应证，早期详细的评估可能给患者带来更多收益。但目前仍没有一个定义致痫区的金标准，需要多种检查结果的综合分析，术前评估也需要一个多学科、多专业的团队。结构影像学和功能影像学的进展能提高发现微小病灶的能力，对获得良好的手术预后至关重要。高导联及高采样数字脑电图拓展了电生理的视野，加深了对癫痫病理生理机制的理解。最近SEEG相关技术的应用，显示出了对传统颅内脑电图的优势，它强调癫痫发作的解剖-电-临床联系，强调其在时间和三维空间上的演变，有助于加深我们对癫痫网络的理解，使得癫痫术前评估向精准医学迈出了坚实步伐。
（王海祥）
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