抗癫痫治疗通常指癫痫的药物治疗，但不是所有的抗癫痫药物有效，不是对所有的癫痫发作有效，也不是对所有的患者有效。熟悉各种癫痫药物有利于对特定患者尽早选择合适的治疗并取得较好疗效。癫痫治疗的目标仍旧是“无癫痫发作，无副作用”（no seizures，no side-effects）。我们一方面要阻止或减少癫痫发作，同时要避免治疗带来的急慢性副作用。新近提出了首次癫痫发作何时开始抗癫痫治疗的指南，开始抗癫痫治疗的时机决定于首次癫痫发作后再次发作的风险高低 ¹ 。

一、一般原则

（一）何时给药

首次出现癫痫发作的患者如果具有先期脑损伤、EEG发现癫痫样放电、明显的脑影像学异常及夜间出现的癫痫发作，则再次出现发作的可能性升高2倍。即刻给予抗癫痫治疗可以减少35%的2年内复发几率，但不能完全避免远期发作。而药物治疗的副作用出现率为7%～31%，其中有些副作用是不可逆的。因此在临床中应该权衡药物治疗的利弊及癫痫发作对患者的影响。

（二）何时停药

有证据支持儿童患者停药需至少2年无发作，但成人中的停药时机尚不确定，指南中推荐2～5年无发作 ² 。成人患者服药2年无发作后，一部分继续服药，一部分每4周减药1次，至6月以上停药，即刻复发的风险为30%（95% CI 25%～35%），停药后3月无发作的患者其后12个月再发癫痫的可能为15%（95% CI 10%～19%），6个月的复发率为9%。建议停药后至少3个月不开车。

二、药物的选择

左乙拉西坦、拉莫三嗪、唑尼沙胺、妥吡酯、氯硝西泮、苯巴比妥、丙戊酸、氯巴占、卢非酰胺及吡仑帕奈；目前认为是广谱药，可用于各种发作类型。丙戊酸由于孕期暴露可增加婴儿致畸及神经行为发育异常而不能用于育龄期女性，但仍是特发性全面性癫痫的治疗金标准。拉克酰胺有病例报道可治疗青少年肌阵挛癫痫及继发性全面性癫痫，对此应进一步研究以证实。其他癫痫药物为窄谱的，仅用于部分性癫痫及继发或原发性强直-阵挛发作，但可能会加重失神及肌阵挛发作。乙琥胺仅用于失神发作，氯硝安定及左乙拉西坦可用于肌阵挛。

有些药物虽然临床中常用于单药治疗，但无临床试验证实，需要进一步完善研究以支持单药治疗（如左乙拉西坦）。有些新的研究对单药治疗进行了比较，如唑尼沙胺疗效与卡马西平相当，而普瑞巴林疗效差于拉莫三嗪却与左乙拉西坦相当。在某一特定患者中，药物疗效无法预测，因此对于二线药物也要考虑，以达到最佳治疗。

第一个单药治疗约半数患者达到无癫痫发作，但再加其他药物的疗效明显下降。有建议在试用三个单药后再考虑联合治疗，但也有作者建议早期联合治疗以尽快控制癫痫发作，减少癫痫发作带来的不可逆的社会心理问题。正如癫痫药物的选择一样，是否联合治疗应该个体化。

药物浓度的监测可用于：确立无癫痫发作的治疗基线，可疑药物中毒，可疑治疗无效，吸收、代谢因年龄、胃肠疾病或其他疾病改变时，身体状态改变时如怀孕，剂型改变，或药物-药物相互作用。

胶质瘤相关性癫痫的药物治疗

胶质纤维瘤中应用丙戊酸可提高生存率。左乙拉西坦在多个研究中证实对各级别胶质瘤的癫痫有效，如果仅考虑疗效可选择该药。丙戊酸与左乙拉西坦也常常联用。普瑞巴林疗效与左乙拉西坦相当，也可以选择，其他可选药物包括拉克酰胺、拉莫三嗪、唑尼沙胺 ³ 。

三、副作用的更新

（一）超敏反应

药物的严重反应包括皮肤黏膜起疱性疾病，如Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性上皮坏死溶解（toxic-epidermal necrolysis，TEN），死亡率达10%～50%。药物基因组及种族是已知的超敏反应因素。中国汉族人群中卡马西平所致Stevens-Johnson综合征与HLA-B*15：02高度相关（odds ratio（OR）89.25；95% CI 19.25～413.83），但并非绝对相关。在卡马西平耐受的患者中有11.9%的HLA-B*15：02阳性。苯妥英钠所致SJS/TEN与HLA-B*15：02中度相关（OR 4.25； 95% CI 1.93～9.39），而与10q23.33的CYP2C的单核苷酸多态性更相关，包括CYP2C9*3（OR 12；95% CI 6.6～20）。该基因与苯妥英钠的清除有关。非基因因素中，苯妥英钠的浓度也与超敏反应有关，因此这类患者加药时应注意。

（二）自杀

自杀风险的增加见于：癫痫诊断的最初6个月、部分性发作后的72h内及术后治疗后的前3个月，癫痫发作的控制不良可增加自杀观念。

世界精神病学协会（World Psychiatry Association）支持FDA的观点，即自杀是所有癫痫药的类效应（class effect）。卡马西平及丙戊酸具有保护作用，而拉莫三嗪、左乙拉西坦、妥泰则相反。明确患者的既往及当前心境状况、自杀观念、家族精神疾病史有助于识别高危人群。癫痫患者神经系统疾病抑郁量表（neurological disorders depression inventory for epilepsy，NDDI-E）筛查可以提供客观证据，≥15分则需要紧急干预。

（三）骨代谢

维生素D是骨骼代谢的重要因素，通过紫外线光照由皮肤合成或经肠道吸收，鱼油是少数富含维生素D的食物。阳光充足的亚特兰大的研究发现，54%的服用酶诱导剂的患者、50%的服用轻度酶诱导剂的患者及37%的服用非酶诱导剂的患者出现维生素D缺乏（<20ng/ml） ^4，5 。其中黑人及肥胖女性更易出现，澳大利亚研究发现儿童也有类似表现。维生素D缺乏与应用多余2种AEDs及遗传病相关。

所有癫痫患者均应明确基础25（OH）Vit D水平。内分泌协会建议对于低于20ng/ml的患者补充Vit D ₂ 或Vit D ₃ 50 000 IU，每周1次，持续8周。癫痫患者建议内分泌可就诊咨询，并进一步明确有无吸收异常以优化治疗。

（四）妊娠

癫痫发作对孕妇及胎儿均具有潜在的生理影响，并可带来意外创伤。孕期多次出现强直-阵挛发作时，胎儿发育缓慢的风险增加，经历5～6次强直-阵挛发作的胎儿，6岁时的IQ值较低。癫痫妇女孕期停药增加10倍的死亡率。当然抗癫痫药物的暴露也存在风险。

截至2013年的研究表明，孕期丙戊酸暴露可至儿童IQ值降低，并且为剂量依赖性，而卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪的研究结果或者不一致或者无明显差异。在随后的抗癫痫药物神经发育影响（neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs，NEAD）研究中，比较了卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠、丙戊酸单药暴露的影响。6年的观察结果提示：丙戊酸组不仅IQ值低，而且适应能力下降及ADHD的风险增加，仅有苯妥英钠组在家长及老师的调查中均不出现ADHD的风险增加。单独的研究发现，丙戊酸暴露>800mg/d时，IQ值降低8～15分，小于等于次剂量时无差异。胎儿发育缓慢仅见于卡马西平及丙戊酸组。小头也较常见，但在24个月龄时达到正常。

癫痫妇女的生产先天畸形率（7.08%）高于正常人群（2.28%），其中丙戊酸单药治疗畸形率为10.73%，包括苯妥英钠、苯巴比妥或丙戊酸在内的多药治疗畸形率可达16.78%。

NEAD研究证实，补充叶酸有助于提高IQ值，并可预防神经管发育畸形及其他畸形。有人建议对于未提前准备的孕妇补充4mg/d，常规备孕患者1mg/d。

约半数患者孕期出现癫痫发作增加，特别是在后半期，可能与药物浓度的下降有关，因此应该监测血药浓度，并增加药物剂量。

出血是围生期的又一个高危因素，建议至少产前2周开始服用Vit K ₁ 20mg/d。

（五）哺乳

挪威的MoBa（Norwegian Mother and Child Cohort study）研究及NEAD研究均提示母乳喂养益处更大。服药的妇女母乳喂养率低，但不应该因为对癫痫药的担心而终止哺乳 ⁶ 。

四、新型抗癫痫药

大多数癫痫患者需要各种抗癫痫药物（AED）治疗。癫痫需要终身治疗。小部分对癫痫药物反应不好和反应不足，或遭受反复发作的病人可能需要手术治疗。因此需要开发更有效的AED以减少耐药性癫痫发作频率，且副作用更小、安全性更高。

在过去的几年里有研发了多种新AED，其中一些药物还处于开发阶段 ^7，8 。Eslicarbazepine，ezogabine（retigabine），perampanel和brivaraceta最近已经获得美国国家食品药品监督管理局批准（USFDA）（表 3-9-1）。

（一）作用于钠（Na ⁺ ）通道的药物

slicarbazepine acetate（醋酸艾司利卡西平）为卡马西平家族的第三代，其中还包括卡马西平（CBZ）和奥卡西平（OXC）。2009年欧洲药监局批准上市，2013年11月8日FDA批准上市用于癫痫的添加治疗。体内代谢为艾司利卡西平（eslicarbazepine）而发挥作用。确切机制不清楚，但有研究发现是作用于Na ⁺ 通道。口服吸收良好，不受食物影响。经肾脏代谢。无自身诱导代谢（autoinduction）作用。用于部分性癫痫，或伴有继发性全面强直-阵挛发作的添加治疗。ESL血浆蛋白结合约为40%，血浆半衰期大约13～20小时，每日给药一次4～5天可达药物稳态浓度。对于肌酐清除率低于60ml/min的患者必须调整剂量。ESL对CYP2C19有中度的抑制性作用，对CYP2C9轻度诱导作用，因而和华法林同时服用会导致华法林血清水平的下降。当流行性流感减毒活疫苗。ESL与卡马西平、苯妥英、托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、苯巴比妥、左乙拉西坦和丙戊酸间无代谢影响。副作用包括：嗜睡、头痛、共济失调、复视及视物模糊等。

（二）作用于GABA通道的药物

1.Clobazam（氯巴占）

Clobazam用于与Lennox-Gastaut综合征有关的癫痫的添加治疗。早在1970年就在澳大利亚批准上市。2011年10月经通过USFDA审批。Clobazam通过调节GABA-A受体来发挥作用。Clobazam对急性癫痫发作安全有效，但与其他苯二氮 类药物类似，长期应用往往受限于副作用和耐药性。Clobazam由细胞色素P450 CYP3A4脱甲基，形成其活性代谢物N-desmethylclobazam（norclobazam）。Norclobazam经CYP2C19羟基化为非活性成分。通过抑制CYP2C19可增加clobazam的疗效。clobazam的副作用是嗜睡，行为异常，易怒，共济失调和流口水 ^8，9 。

2.Stiripentol（斯利潘托或司替戊醇）

欧洲于2007年批准Stiripentol用于Dravet综合征的添加治疗。Stiripentol作为clobazam和丙戊酸钠的联合治疗药物用于婴儿严重肌阵挛癫痫（Dravet综合征）中难治性全面性强直阵挛发作。已经有超过500名Dravet综合征DS儿童应用Stiripentol治疗。日本的近期经验证实stiripentol与丙戊酸钠和clobazam以外的药物联合治疗Dravet综合征有效。Stiripentol与丙戊酸钠和clobazam联合用于DS的治疗，在两个独立的随机安慰剂对照试验得到验证。stiripentol明显抑制细胞色素P450的活性而引起药物代谢间的相互影响。它通过中枢性GABA-A途径发挥作用。其代谢为非线性代谢。它可抑制CYP3A4、CYP1A2和CYP2C19活性从而导致其他AED如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸和clobazam的血清浓度的增加。

3.Losigamone（氯西加酮）

Losigamone是一个潜在的抗癫痫药物，目前处于三期临床试验阶段。Losigamone的确切作用方式尚不清楚，在原代培养脊髓神经元中可易化GABA诱导的氯离子内流。另一个可能的机制是K+通道的激活。随机对照实验提示：与安慰剂比较，病人服用Losigamone可减少50%或更多的癫痫发作，同时中途停药率也增加。Losigamone组的不良事件高于安慰剂组，其中头晕是与Losigamone相关的唯一具有统计差异的副作用，但该实验观察时间较短，尚需要包括长期观察的设计良好的随机、双盲、安慰剂对照试验进一步明确。

4.Ganaxolone

Ganaxolone是合成的3β甲基四氢孕酮类似物，临床实验证实其在部分癫痫发作中安全、有效、耐受良好。内源性神经类固醇在月经期癫痫、压力诱导的癫痫易感性、颞叶癫痫及酒精戒断的癫痫发作中发挥作用，而且补充天然或合成的神经类固醇对上述情况及部分性癫痫发作有效。Ganaxolon目前处于三期临床试验阶段。在低浓度是可易化GABAA介导的神经元电流，而高浓度时直接活化该受体。

5.Intranasal diazepam（鼻内安定）

NRL-1（鼻内安定）是一个安定的特殊制剂形式，通过已经市场化的鼻腔喷雾器给药，用于儿童和成人癫痫患者间歇给药以控制连续的癫痫发作或癫痫持续状态。目前为三期临床试验阶段。临床试验表明，NRL-1生物利用度高、耐受好、每剂间的药量变异小。

（三）作用于钾离子通道的药物

1.Ezogabine

Ezogabine（EZG）氨基甲酸乙酯，也称为retigabine。它作用于钾离子通道、GABA受体、钠和钙通道 ^8，11 。这是一个治疗良性家族性新生儿惊厥（BFNC）有效的药物，该疾病为KCNQ2/KCNQEZG基因的突变所致。EMA（欧洲药品管理局）与USFDA（美国食品药品管理局）分别在2011年3月和2011年6月批准该药作为部分性癫痫发作的添加治疗。Retigabine具有独特的激活钾离子通道的能力，特别是对KCNQ2/KCNQ3亚单位，降低神经元的兴奋性。KCNQ2/KCNQ3基因存在于海马、大脑皮层和丘脑，引起M电流。

EZB在高浓度时易化GABA-A-受体的反应。该作用不能对抗flumazenil的作用，提示retigabine与苯二氮 类的机制不同。Retigabine口服后可迅速吸收。剂量范围从600～1200mg/d，平均剂量900mg/d。口服生物利用度约为60%。食物并不妨碍其吸收，在1.5小时内达峰浓度，半衰期约为8小时。

Retigabine在体内广泛分布，血浆蛋白结合率为80%。药物大量在肝脏通过葡醛酸结合反应和乙酰化代谢。轻度肝损害不需要减少剂量。Retigabine主要是通过肾脏排除。患者肌酐清除率< 50ml/min需要减少剂量50%。Retigabine不诱导或抑制自身的代谢。它不与丙戊酸钠、拉莫三嗪、丙咪嗪产生相互作用，但苯妥英、卡马西平可分别增加retigabine的清除36%和27%。EZB的副作用包括：视网膜异常，视力丧失，尿潴留，排尿困难，皮肤、指甲、嘴唇的变色和精神症状如精神混乱、定向障碍、幻觉和其他精神病的症状。它还可能会引起头晕、嗜睡、记忆障碍、注意力下降、焦虑、幻视及共济失调。

2.ICA-105665

ICA-105665是一种高度选择性的可开启的神经元Kv7（KCNQ）钾离子通道的药物。目前正在进行二期临床试验。在健康志愿者中，ICA-105665单次口服剂量400mg和多次口服600mg/d（300mg Bid）耐受性好。该药口服后蛋白结合率高（>99%），半衰期5～9.5小时。它不诱导或抑制肝酶活性。

新型作用机制的药物

3.Perampanel

Perampanel（PRP）具有广谱抗惊厥的活性 ¹⁰ ，欧洲及美国均于2012年批准用于12岁或以上患者的继发或不继发全面性癫痫发作的部分性癫痫的添加治疗。PRP是选择性和非竞争性的AMPA拮抗剂。Perampanel抑制AMPA诱导的细胞内Ca ²⁺ 内流，选择性抑制AMPA受体介导的突触传递，从而降低神经元兴奋性。PRP耐受性良好。有效剂量范围4～12mg/d。口服后吸收迅速而完全。25分钟至2小时可达最大血浆浓度。半衰期长达约70小时，可以每天1次给药，14天达稳态血浆浓度。PRP蛋白结合率95%，肝内代谢，主要随粪便排泄，余下的以羟化物的形式由肾脏排泄。PRP不是一种酶诱导物或酶抑制剂。酶诱导药物如卡马西平、奥卡西平、苯妥英增加PRP的代谢，可减少一半的血浆浓度。副作用包括头晕、嗜睡、头痛、疲劳、腹泻、鼻炎、鼻咽炎和惊厥，但大多比较轻微。

4.Brivaracetam

Brivaracetam（BRV）是一种新型突触囊泡蛋白2A的高亲和力配体，具有抑制神经元电压门控钠离子通道（VGSC）的活性 ¹¹ 。对SV2A的亲和力更强、更快。于2016年2月被USFDA批准治疗成人难治性部分性癫痫。与左乙拉西坦相比，它在局灶性及全面性癫痫动物模型中的研究显示更好的优越性和广谱性。胃肠道吸收好，半衰期约8小时。在≥50mg/d时，增加卡马西平的11-epoxide代谢物浓度。通过肝脏水解和CYP2C19介导的羟基化而代谢排泄。副作用为头痛、嗜睡、头晕、乏力。

5.Valnoctamide

是丙戊酸的异构体。VCD作为潜在的癫痫药，可用于癫痫持续状态（SE）和神经性疼痛，目前正在开发用于治疗双相情感障碍。VCD和SPD具有相似的化学结构。SPD的抗癫痫谱广于丙戊酸（VPA）而疗效优于VCD。SPD可阻断毛果芸香碱和索曼（有机磷神经毒气）诱导的行为及电癫痫持续状态，并具有神经保护作用，而神经保护与避免认知损害有关。在pilocarpine诱导的癫痫持续状态中，VCD的作用与SPD类似，但剂量较高。当癫痫持续发作20～30min后，SPD和VCD的阻断效果优于安定。这一特性使SPD有别于苯二氮 类和其他抗癫痫药物。目前正在进行二期临床试验。

6.VX-765

用于目前药物中至少两种药物无效的难治性部分性癫痫。其机制为抑制caspase-1。caspase-1参与白介素-1β（IL-1β）的合成，而IL-1β参与体内广泛的免疫和炎症反应。动物实验证实VX-765可抑制急性局部癫痫发作，并对其他药物无效的部分性癫痫有效。目前在进行2b期临床试验。

7.Naluzotan（PRX-00023）

Naluzotan是5-HT1a受体激动剂，在400多名患者的试验中显示较好安全性及耐受性。它将进入癫痫临床治疗的二期试验。局灶性癫痫患者的正电子发射断层扫描（PET）显示5-HT1a受体结合减少。因此通过增加神经递质5-HT1a受体的活性，有望减少癫痫发作，降低发作程度。这将是一个癫痫疾病治疗的重大突破。

结论：尽管所有抗癫痫类药物都有副作用，药物的选择和副作用的出现取决于每个病人个体。临床研究结果表明，这些新的AED耐受性好，可以有效地减少癫痫发作，其中一些可以用于癫痫反复发作的添加治疗。这些新的癫痫药的研发及应用将为患者提供更多有效的治疗选择。

（崔韬）

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