随着神经免疫学及癫痫病因学的研究进展，诸多证据显示自身免疫机制与癫痫的发生相关，这不仅见于伴发癫痫发作的急性自身免疫性脑炎，亦见于慢性癫痫，某些癫痫综合征也可能存在感染或自身免疫性病因。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）提出自身免疫性癫痫的概念指“自身免疫介导的中枢神经系统炎症所致的癫痫” ¹ 。对癫痫自身免疫性病因的认识为癫痫治疗提供了特异性治疗方法而非传统意义的抗癫痫药物治疗。

边缘叶脑炎以认知功能障碍特别是记忆力下降、行为改变、癫痫发作和睡眠异常为特征。癫痫发作常表现为部分性发作、继发全面性发作或者癫痫持续状态。头部MRI可见边缘结构特别是颞叶内侧异常信号。患者常出现广泛的中枢神经系统和周围神经系统受累的临床表现，如脑脊髓炎、小脑变性和感觉神经元病。经典的边缘叶脑炎多是副肿瘤相关性，即抗细胞内抗原抗体相关性边缘性脑炎，多伴发肿瘤，呈单相持续进展病程，预后不良 ² 。另一组自身免疫性脑炎抗体群为神经元表面抗体（neuronal surface antibodies，NSAbs），与之相关的神经系统表现称为神经元表面抗体综合征（neuronal surface antibody syndrome，NSAS）。该类边缘叶脑炎较少见副肿瘤性，可为复发病程，总体预后较好 ^3-5 。

一、自身免疫性癫痫相关抗体简介

（一）抗细胞内抗原抗体（附录：附表3-6-1）

1.ANNA-1

抗神经元核抗体1型（antineuronal nuclear antibody type1，ANNA-1，抗Hu抗体）是Hu家族中的RNA结合蛋白，参与神经元有丝分裂后的转录后RNA调节 ^6-8 。ANNA-1与小细胞癌有高度相关性，也可伴胸腺瘤和神经母细胞瘤 ⁹ 。神经系统症状表现为周围神经病、边缘叶脑炎、脑脊髓炎、胃肠蠕动障碍 ^6，9 。边缘叶脑炎可仅表现为癫痫发作、特别是连续的部分性发作和癫痫持续状态，而缺乏其他症状 ^10，11 。癫痫发生可能是由于细胞毒性T细胞对颞叶内侧和边缘叶外的结构造成损害所导致的。

2.Ma-1 和Ma-2（Ta）

Ma-1 and Ma-2（Ta）是神经元核蛋白，在RNA转录和细胞凋亡的调控方面起着一定作用 ^12，13 。Ma-1/Ma-2双阳性（也称抗Ma抗体）在女性中更常见，并与乳腺、卵巢及结肠肿瘤相关。Ma-2阳性（也称抗Ta抗体）与男性睾丸生殖细胞肿瘤相关。神经系统症状表现为边缘叶或脑干脑炎，可能是细胞毒性T细胞介导产生的 ¹² 。

3.CRMP-5/CV2

坍塌反应调节蛋白5（collapsin response mediator protein-5，CRMP-5）抗体与同名的蛋白质结合参与早期神经系统轴突的发育 ^14，15 。与之相关的最常见的恶性肿瘤是小细胞肺癌和胸腺瘤 ¹⁶ 。神经系统症状表现包括小脑变性、类似基底节炎的舞蹈病、视神经炎、视网膜病、脊髓炎、神经根病和自主神经功能障碍，也可以表现为边缘叶脑炎和癫痫发作。一例血清CPMP-5 IgG阳性患者尸检发现其患有视神经炎、视网膜炎和脑脊髓炎，这表明CD8 ⁺ T细胞在其中起了主要作用 ¹⁷ 。

4.Amphiphysin

两性蛋白抗体（amphiphysin antibodies）作用于突触囊泡结合蛋白，该蛋白与发动蛋白在神经递质胞吐之后共同回收胞膜成分 ¹⁸ 。最常见的与之相关的恶性肿瘤是乳腺癌和小细胞肺癌 ¹⁹ 。该抗体最初在副肿瘤性类僵人综合征中被发现，目前发现它的疾病谱较宽，包括边缘叶脑炎和弥漫性脑炎 ²⁰ 。血清Amphiphysin抗体阳性患者的神经病理学尸检标本显示CD8 ⁺ T细胞在其中占优势 ^20，21 。

5.GAD65

GAD65是突触囊泡相关抗原，可促进L-谷氨酸生成γ-氨基丁酸（GABA）。65千道尔顿（KDa）的GAD亚型被认为是1型自身免疫性糖尿病中的自体反应性T细胞的靶蛋白 ²² 。GAD65也常在自身免疫性神经系统疾病的患者中检测到，常和其他肿瘤性神经抗体同时存在，单独存在时极少出现副肿瘤性疾病。因此当该抗体存在时需要高度怀疑潜在恶性肿瘤的可能性。与之相关的神经系统疾病包括僵人综合征、小脑性共济失调、脑脊髓炎和锥体外系疾病 ²³ ，也可以同时存在癫痫 ²⁴ 。由于GAD65是一种神经元细胞内抗原，GAD65自身抗体直接致病的可能性较小，而可能是通过T细胞介导的自身免疫的方式起到致病作用 ⁵⁰ 。

（二）神经元表面抗体（附录：附表3-6-2）

1.电压门控钾离子通道复合体抗体

电压门控钾离子通道复合体（voltage-gated potassium channel complex，VGKCs）可调控中枢、周围和自主神经系统中的神经元兴奋性，轴突传导和神经递质释放 ²⁵ 。其中仅对α-dendrotoxin敏感的Kv1（Kv1.1，Kv1.2和Kv1.6）复合体与神经系统自身免疫相关 ²⁶ 。电压门控钾离子通道复合体组成大分子复合物，与细胞黏附分子和骨架蛋白互相作用，包括金属蛋白酶22（ADAM22）和可溶性ADAM22-富亮氨酸胶质瘤失活1（LGI1）蛋白结合体，接触蛋白相关蛋白2（Caspr2），膜相关性鸟苷酸激酶和去整合蛋白 ^27，28 。LGI1和Caspr2是钾离子通道复合体上两种靶抗原，其相应抗体可影响神经系统的各个方面，LGI1抗体更多与边缘叶脑炎有关，Caspr2抗体更多与周围神经系统症状相关 ²⁹ 。

既往研究显示VGKC自身免疫抗体相关的神经系统表现包括边缘叶脑炎和周围神经系统过度兴奋性疾病 ^30-32 。近期研究显示其包括更广的疾病谱，如可逆性痴呆样综合征 ³³ 、自主神经和周围神经病、疼痛综合征 ³⁴ 和自身免疫性癫痫 ^35，36 。癫痫发作多为局灶起源，颞叶内侧及海马起源较颞叶外起源更为常见 ^37，38 。面臂肌张力障碍是LGI1抗体脑炎特征性的发作表现，如果存在这种发作几乎可以确定诊断 ³⁹ 。肿瘤的发生率相对较低（<20%），类型多样（包括小细胞肺癌、甲状腺癌、胸腺瘤、神经母细胞瘤和腺癌等） ³¹ 。

VGKC抗体引起癫痫的病理学机制仍不完全清楚。有研究显示一部分机制是由于抗体介导的特定的蛋白如LGI1受到破坏，从而导致VGKC功能改变。连锁分析研究显示LGI1突变和常染色体显性颞叶外侧癫痫（autosomal dominant lateral temporal epilepsy，ADLTE）有关，该病是一种遗传性癫痫综合征，以局灶性癫痫发作伴起源于颞叶皮层的显著的听觉症状为临床特点 ^40，41 。LGI1、ADAM22及Kv1相关基因敲除会导致严重的癫痫发作，提示了这些蛋白之间存在某种功能联系 ^42-44 。编码Caspr2的 CNTNAP2 基因突变与精神疾病、孤独症、智力障碍及难治性局灶性癫痫有关 ^45，46 。另一可能机制认为癫痫产生是由于炎症继发了组织损伤。VGKC抗体阳性患者的脑组织标本病理学观察到血管周围和实质淋巴细胞浸润、星形胶质细胞增生，在颞叶内侧区域的活检和切除的组织中也发现了弥漫性小胶质细胞活化 ^33，47，48 。尸检报道显示了海马、杏仁核局部的炎症伴有海马CA4区锥体细胞的丢失 ⁴⁹ ，发现了C9neo在海马CA4神经元细胞质和细胞表面沉积，同时也发现了它在齿状回和皮层神经元的沉积，这与抗体或补体介导的过程一致。这些补体沉积的区域和神经元急性死亡的区域一致 ⁵⁰ 。大约50%VGKC抗体脑炎患者急性期MRI显示有颞叶内侧炎症和细胞凋亡表现：肿胀、T2高信号、强化和弥散受限 ⁵¹ 。随诊患者的MRI显示为颞叶内侧硬化，治疗成功的患者中也有同样表现 ⁵¹ 。该研究发现可以解释部分对免疫治疗反应较好的患者也需要抗癫痫药物维持治疗。

2.N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体

N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs）是一种谷氨酸门控的阳离子通道，与海马突触传递、神经元可塑性和长时程增强作用有关 ^52，53 。该受体是异三聚体复合物，由三个相关家族来源的亚基组成：NR1、NR2和NR3。特异性NMDAR抗体作用于NR1/NR2亚基 ⁵⁴ 。NMDAR抗体脑炎在伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性中首次被报道 ⁵⁵ ，目前在男性、婴幼儿中也可发生，也可不伴肿瘤 ^56，57 。约三分之一的18岁以上年轻女性患者同时伴有畸胎瘤，约5%男性伴睾丸生殖细胞瘤，但发现肿瘤的概率因年龄、性别和种族而变化 ⁵⁶ 。经典的临床表现是先出现类似病毒感染的前驱症状，随后出现精神异常并伴有口面部运动障碍和癫痫发作。如不及时治疗，则会出现中枢性肺通气不足、自主神经功能障碍，甚至可出现昏迷，大部分病例最后都需要重症监护管理 ⁵⁶ 。癫痫发作早期即可出现，免疫治疗快速起效或者病情进一步加重后发作可消失。和VGKC抗体相关脑炎不同的是，发作起源并不局限于颞叶内侧，可起源于颞叶、颞叶外侧或者表现为多灶起源 ⁵⁸ 。在近期的一项病例分析中，记录23例NMDAR脑炎患者的连续性脑电图，60%表现为电生理发作而无临床发作，30%则表现为一种独特的脑电图模式，由于它与早产儿的脑电图波形相似，因此研究者将它称之为“极限δ刷” ⁵⁹ 。这种脑电图模式的特异性尚不明确，但若存在“δ刷”则需高度怀疑NMDAR脑炎。

3.AMPA受体抗体

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA）受体介导脑内最快的兴奋性神经传递。其抗体作用于一种或两种AMPA受体亚基——GluR1和GluR2均与边缘叶脑炎发生有关 ⁶⁰ 。最初的病例报道中，10例患者中仅有4例有癫痫发作，8例MRI可见颞叶炎症表现，7例伴有肿瘤包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤和乳腺癌 ⁶⁰ 。免疫治疗和切除肿瘤有效，但复发率较高，患者可能需要长期的免疫抑制治疗 ⁶⁰ 。

4.GABA-B受体抗体

代谢型γ-氨基丁酸（GABA-B）受体抗体是G-蛋白偶联受体，可结合钾离子通道并引起突触前和慢突触后抑制。它是一个GABA-B1亚基（负责配体结合）和一个GABA-B2亚基（负责信号传导和胞膜匹配）组成的异二聚体。GABA-B受体抗体是引起癫痫和边缘叶脑炎的致病抗体。GABA-B受体抗体与小细胞肺癌和乳腺癌有关。它常与GAD65抗体、电压门控钙离子通道抗体同时存在 ⁶¹ 。免疫抑制治疗和肿瘤切除有效，很少复发。

5.mGluR5抗体

代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluR）是G蛋白受体，可通过激活细胞内信号传导通路调节神经元活性。8种类型的受体可根据结构和功能分为3组：Ⅰ（mGluR1和mGluR5）、Ⅱ（mGluR2和mGluR3）、Ⅲ（mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8）。仅有mGluR1和mGluR5被证实是相关的自身抗原。mGluR5在海马尤为普遍，而相应的自身抗体在霍奇金淋巴瘤和边缘叶脑炎（Ophelia综合征）患者中发现 ⁶² 。

（三）其他抗体

神经元神经节烟碱样乙酰胆碱受体（gAChR）以及N型和P/Q型电压门控钙离子通道（VGCC N/VGCC P/Q）抗体均在疑似自身免疫性癫痫且未检测到肿瘤的患者中被发现 ³⁷ 。约30% gAChR抗体阳性患者伴有肿瘤，以腺癌常见，也有一些伴有小细胞肺癌和胸腺瘤 ⁶³ 。最常见的临床表现包括自主神经功能障碍和周围神经病，偶见脑病表现 ⁶³ 。P/Q-型VGCCs在85%的Lambert-Eaton肌无力综合征中可检测到，而其中50%伴有小细胞肺癌 ⁶⁴ 。副肿瘤性和非副肿瘤性脑脊髓病、小脑性共济失调中可检测到同时存在的N型和P/Q型VGCCs ⁶⁴ 。这些抗体的致病机制仍不清楚，可能是继发于共同存在的自身抗体如GABA-B。

目前发现检测到类二肽基肽酶蛋白-6（DPPX）靶抗体的患者也可出现癫痫发作 ^65，66 。DPPX是A型电压门控Kv4.2（快速失活）的调控亚基，是中枢和外周神经系统中对瞬态抑制电流作出反应的主要通道。该电流调节重复点燃率及动作电位反向传播到神经元树突 ⁶⁷ 。临床表现可包括脑病、中枢过度兴奋症状、脊髓病、自主神经功能障碍和癫痫发作 ^65，66 。

二、自身免疫性癫痫的诊断

早期识别自身免疫性癫痫及尽早治疗是获得良好预后的关键。迄今为止，对于自身免疫性癫痫的诊断并未获得一致标准。根据近年来的研究结果以及临床实践经验，对于合并以下证据的痫性发作患者应考虑到自身免疫性癫痫的可能：

（1）以癫痫持续状态或频繁癫痫发作起病。

（2）早期对抗癫痫药物耐药。

（3）认知功能障碍或快速下降。

（4）30岁后起病。

（5）已知患有自身免疫性疾病。

（6）头MRI显示颞叶内侧肿胀或T2高信号等提示颞叶内侧感染的征象。

（7）头MRI显示双侧颞叶内侧受累。

对于怀疑自身免疫性癫痫的患者应完善相关的实验室和其他辅助检查。主要包括：脑脊液检查、血清抗体检测、头部MRI、脑电图等。PET-CT对于早期发现脑部代谢异常特别对于头部MRI阴性的病例更有意义，同时有助于全身肿瘤的筛查。下列检查结果提示自身免疫性癫痫的可能：

（1）脑脊液：白细胞计数增多、蛋白含量增加、寡克隆区带阳性或鞘内合成率异常。

（2）头部MRI：颞叶内侧或脑实质内异常信号。

（3）血清或/和脑脊液自身免疫性抗体阳性。

（4）脑电图：δ刷模式 ^68，69 。

对于怀疑自身免疫性脑炎患者进行相关抗体检测时应同时送检血清和脑脊液样本。脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性提示鞘内合成，这在神经元表面抗体，特别是NMDAR抗体中并不少见。血清抗体阳性，特别是滴度低而脑脊液抗体阴性时应警惕假阳性结果，但此种现象可见于LGI1和Caspr2抗体。特别应该注意的是见于鉴于目前抗体检测手段局限性，抗体阴性结果不能除外自身免疫性疾病。

三、自身免疫性癫痫的治疗

研究显示，免疫治疗对于81%的自身免疫性癫痫有效，其中癫痫无发作占56%，并且免疫治疗开始越早，疗效越好 ⁶⁸ 。目前尚无针对自身免疫性脑炎和癫痫的治疗指南，都基于研究者个人经验及出版的研究证据 ⁷⁰ 。一线和资料包括静脉用激素、免疫球蛋白和血浆交换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺等。对于副肿瘤性脑炎，切除肿瘤对于整体预后改善有效，但对于神经功能改善作用有限。对于自身抗体阳性的慢性癫痫是否需要接受免疫治疗证据非常有限，对于其中符合边缘叶脑炎的诊断、抗体滴度高或有鞘内合成证据着可能需要免疫治疗。

抗癫痫药物通常对自身免疫性癫痫疗效不佳。有研究而显示联合应用抗癫痫药物及免疫治疗对于自身免疫性癫痫安全有效 ⁷¹ 。通常在急性期免疫治疗的同时联合应用抗癫痫药物以控制癫痫发作，也与部分患者需要接受免疫疗法联合抗癫痫药物的长期治疗。

（徐秦岚　李志梅）

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附录：