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卒中后痫性发作是指在卒中前无痫性发作史，在卒中后发生痫性发作，而该发作被认为是由于卒中造成的可逆或不可逆脑损伤引起，并除外其他脑部结构异常和代谢性疾病。根据卒中后出现痫性发作的时间，可将其分为早期痫性发作与晚期痫性发作。通常将卒中后2周内发生的痫性发作定义为早期痫性发作，2周后发生的定义为晚期痫性发作 1 ，但也有研究是以24小时 2，3 、1周 4，5 为界来区分。2014年，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）对癫痫的定义进行了修订，符合以下任何一种情况均定义为癫痫 6 ：
（1）间隔超过24小时发生的至少2次非诱发性（或反射性）痫性发作。
（2）单次非诱发性（或反射性）发作并且再次发生痫性发作的可能性与2次非诱发性痫性发作后的总体复发风险（至少60%）类似。
（3）诊断为癫痫综合征。根据新定义，卒中后出现1次及以上痫性发作且已超过急性症状性发作的时间范围，即考虑为卒中后癫痫 7 。
目前，国内外的各项研究报道的卒中后痫性发作及癫痫发病率有较大的差异。近期的几项前瞻性研究显示，卒中后癫痫的发病率为8.2%～12.4% 6，8，9 。造成上述研究结果差异的主要原因可能与样本量、研究人群、纳入标准、卒中类型、对卒中后癫痫的定义以及随访时间的不同有关。卒中后早期痫性发作的高峰期为卒中后24小时之内，约有57%的早期痫性发作出现在该时间段；而晚期痫性发作的高峰期是卒中后6～12个月，且其中超过90%的患者会出现复发。卒中后癫痫持续状态发生率则小于1% 10 。卒中后癫痫可加重卒中病情，严重影响卒中患者的预后和生活质量，甚至可能威胁生命，对卒中后癫痫的深入认识对于疾病的预防和治疗都具有重要意义。卒中后痫性发作及癫痫的发病机制非常复杂，现对卒中后痫性发作及癫痫发病机制的研究进展进行综述。
多项研究表明卒中后早期痫性发作的发病机制多为急性期发生细胞生化功能障碍，其具体机制主要包括以下几个方面：
（1）卒中所致的急性脑损伤使神经元细胞膜稳定性降低，局部神经细胞出现代谢障碍或水电解质紊乱。卒中后神经细胞缺血缺氧导致Na + 泵衰竭，Na + 内流增加使细胞发生去极化，达到一定程度可激活Ca 2+ 通道，而短暂快速的Ca 2+ 内流可引发神经元异常放电而引发癫痫发作 11 。
（2）氨基酸类神经递质的平衡失调也是早期痫性发作的重要机制。谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中重要的神经递质。其中GABA为抑制性递质，谷氨酸为兴奋性递质。谷氨酸在谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）作用下可转化为GABA，而GABA在GABA转氨酶作用下可转化为α-酮琥珀酸，因而在脑内可能构成谷氨酸盐及GABA的循环代谢通路。当上述两种递质的释放和吸收，或兴奋/抑制失衡时可诱发癫痫发作 12 。研究显示在卒中后缺血缺氧导致兴奋性神经递质谷氨酸增加，导致局部代谢障碍，使膜兴奋性增高，脑组织易激惹 13 。而在卒中后抑制性神经递质GABA系统发生变性，其功能也可受累，使其突出后抑制作用减弱，降低痫性发作阈值 14 。
（3）梗死灶周围的缺血半暗带神经元因缺血及能量代谢障碍发生过度兴奋而引起痫样放电，尤以对缺血损伤最为敏感的海马最容易成为癫痫样放电病灶 15 。
（4）调节钙离子水平的中枢性钙调素的合成过程依赖于脑内生物胺的含量。卒中后机体发生应激反应，使多巴胺转化为肾上腺素的速度加快，打破了原有的递质平衡，出现高肾上腺素和低多巴胺水平，影响钙调素并进一步影响Ca 2+ 水平而出现癫痫发作 17 。
（5）卒中急性期血管发生再通导致的再灌注损伤也是引发局灶性癫痫发作的原因之一。
（6）出血性卒中由于血肿的占位效应、急性颅内压增高、脑组织水肿、局限或弥漫的脑血管痉挛等因素而引起脑血流量降低，脑组织缺血缺氧而引发痫性发作 16 。卒中后早期的脑缺血缺氧、脑组织水肿及血肿等因素多可在短期内减轻或消退，故早期痫性发作通常可自行缓解 10 。
（一）基因与遗传学
一系列的研究发现在缺血性卒中后脑内可发生复杂的遗传学变化，这些变化涉及多种不同的机制，其中一些与癫痫存在相关性。近年来的多项研究发现缺血性损伤可激活REST，一种基因沉默转录因子，而REST通过表观遗传学修饰机制调控一系列下游基因的表达。Lewis等的研究中发现，REST靶点之一的超极化激活的Ⅰ型CAMP通道蛋白基因（HCN1）在正常脑组织中负责调控嗅皮质及海马锥体细胞树突的内在兴奋性 15 。而Huang等 18 发现 HCN1 基因敲除小鼠树突的兴奋性增高，更易发生癫痫发作。而进一步的研究发现如果阻断REST与hcn1启动子的结合而防止REST对hcn1的抑制，可使树突的兴奋性维持在正常水平 19、20 。此外，多项研究发现在缺血性卒中和癫痫动物模型中发现了其他一些共同的遗传学改变，如广泛的DNA甲基化异常改变、组蛋白修饰异常、微小RNA（miRNA）表达的改变等 15 ，但这些共同特点是否能够进一步建立缺血性卒中与癫痫之间的相关性尚有待进一步研究。另一方面，有研究发现脑缺血可选择性的引起海马CA1区中多个转录因子的增加，如REST、mSin3A、CoRESTG9a、MeCP2等，通过调控下游的基因表达防止神经元变性坏死并降低神经元兴奋性 15 ，可能是缺血后的一种自我保护机制。此外，Yang等发现线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH）基因rs671的多态性可影响卒中后癫痫的易感性和血浆4-HNE的水平，ALDH2基因的过度表达可部分阻断由4-HNE介导的丙二醛（MDA）和氧自由基的水平上升以及神经细胞的凋亡，从而降低卒中后癫痫的易感性 21 。这些发现也为卒中后癫痫的治疗及预防提供了一个新的可能的靶点。
（二）神经血管单元完整性的破坏
中枢神经系统在结构和功能上的完整性取决于神经活动和脑血流（CBF）之间的偶联，以及血脑屏障（BBB）物质转运的调控。而这两个重要过程均依赖于神经血管单元的协调活动 22 。血管神经单元主要由紧邻的小血管内皮、神经元和胶质细胞构成 23 。目前已有研究显示在脑血管疾病，尤其是脑小血管病中，神经血管单元完整性的破坏与癫痫的发生存在相关性。其机制主要包括以下几个方面：
1.区域性脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）的变化
通过血流动力学的变化定位并预测癫痫的发生可通过一些先进的影像学检查技术实现，如BOLD功能MRI。近期研究发现在EEG癫痫样棘波前观察到BOLD信号的改变，推测这种BOLD信号的改变可能是由于出现了与癫痫样放电相关的血流动力学改变 24 。但具体是由于低灌注、高灌注还是两者之间的过渡状态目前尚不完全清楚。一项对40名具有复杂部分性发作的患者的研究发现可疑癫痫灶位于非病灶侧，并发现了rCBF的显著升高 25 。而另一项研究则发现癫痫持续状态患者在发作期rCBF增高而在发作后呈局部低灌注状态 26 。在关于急性缺血性卒中后癫痫发作的研究中发现早期痫性发作与卒中严重程度有关，而在溶栓治疗后晚期痫性发作的发生率有所下降，其原因可能是缺血区域再灌注的改善 27 。有趣的是，溶栓治疗过程中出现癫痫发作常预示着神经功能恢复良好，也是由于局部脑组织的再灌注或高灌注 28 。Sun等应用卒中诱导癫痫发作的大鼠模型研究rCBF降低引起晚期痫性发作的机制，研究提示缺血半暗带存活的神经细胞产生反复癫痫样放电 29 ，可能是由于细胞内Ca 2+ 水平的上升 30 ，但该研究的对象为2天龄的小鼠，并不能准确反映成人卒中后晚期痫性发作的机制。因此，需进一步对成年卒中后癫痫动物模型进行研究以探究成人卒中后晚发痫性发作及癫痫的发病机制。
2.血脑屏障（BBB）完整性的破坏
在针对脑小血管病（cSVD）的研究中，发现小血管发生平滑肌细胞丧失、血管壁增厚、管腔狭窄及血管硬度增加等变化，而这些改变可造成血管运动活性的降低并继而导致神经血管偶联受损及血脑屏障的破坏 23 。Seiffert等通过向成年大鼠血清中注入一部分成年大鼠的躯体感觉皮质建立了一个BBB破坏诱发癫痫的模型 31 ，其中77%与对照组相比出现了兴奋性增高的现象。由于仅在处理后4天出现明显的诱发率的改变，因此推测BBB破坏渗漏导致细胞外白蛋白累积是癫痫发作的原因。近期研究还发现BBB的破坏可引起星形胶质细胞内的基因表达的改变，从而使星形胶质细胞摄取K + 的能力下降 32 ，而细胞外K + 浓度的升高可引起神经元过度放电而导致癫痫发作 33 。BBB的破坏既可以作为引起癫痫发作的因素，同时也是癫痫发作产生的结果。BBB的破坏可应用动态增强MRI 34 进行直观观察，而应用新MRI技术配合功能MRI可从代谢、神经血管反应及BBB完整性等方面对神经血管单位的功能进行深入了解 35 。这些技术手段对于研究卒中后晚期痫性发作的发病机制具有重要价值。
3.炎症
目前已有证据表明兴奋性异常增高的脑组织中存在炎症反应，可能参与癫痫发作的发生。一些特异的促炎症反应途径，如白细胞介素-1/Toll样受体信号途径在癫痫发作中的相对贡献目前尚不清楚，但越来越多的证据显示脑组织的炎症反应以及与之相关的BBB破坏和癫痫的发生密切相关 36 。实际上，炎症在卒中后癫痫中的作用并非是孤立的，而是与脑组织环境的变化、神经胶质细胞生理的改变、白细胞与内皮细胞的相互作用、异常血管增生以及血流动力学改变等病生理途径共同发生作用。因此抑制卒中后脑组织炎症反应及促进BBB修复的治疗措施可能成为新的治疗策略。有研究发现针对以BBB破坏为靶点的抗感染药物可发挥抗癫痫作用，在啮齿类动物模型中，阻断BBB黏附分子或全身应用糖皮质激素抑制炎症可减少癫痫发作的频率和程度 37 。但目前关于这方面的认知还比较有限，未来尚需进行大量相关研究进一步深入了解。
（三）神经网络的改变
Kadam等 38 对新生大鼠卒中模型进行了研究，通过检测活性调节细胞骨架相关蛋白（activity-regulated cytoskeleton associated protein，Arc）观察其诱导方式，通过对新生神经元进行BrdU标记观察神经发生情况。研究发现新生大鼠卒中后6个月，病变侧及病变对侧海马区域的Arc呈一种特定的网络形式被诱导，并可观察到新生神经元整合进入海马的功能环路，这可能对于卒中后认知、行为等功能的恢复有重要意义。而该研究同时发现病变对侧的神经发生与痫性发作具有显著的正相关性，这表明并非所有的卒中后神经发生都是适应良好的，而适应不良的神经发生可能使海马环路的活性异常增高而引起癫痫发作，抑或是卒中后癫痫刺激了对侧的神经发生，影响海马环路而反过来进一步增加癫痫发作的可能。国内也有研究发现新生神经元异常整合到原有的神经环路是卒中后癫痫反复发作的细胞基础，阻断该异常突触连接可以降低大脑中动脉闭塞小鼠癫痫发生频率和强度 39 。Philip等 40 应用缺血缺氧性脑损伤的啮齿类动物模型进行研究发现了海马区神经元的丧失、突触的重新连接以及新的循环兴奋性环路的形成可能参与癫痫发作的产生。海马苔藓纤维发芽是继发性癫痫发生部位的一个标志，该现象在病变侧及非病变侧半球均可观察到。另外有早期研究也提出局部兴奋性环路的改变被抑制性环路所掩盖，通过药物抑制GABA通路可使异常兴奋环路显现出来。
（四）中风囊形成和胶质细胞增生
脑血管疾病的后期由于胶质细胞增生、瘢痕形成、局部发生粘连、萎缩、移位、囊腔形成而出现癫痫病灶，对周围脑组织的机械刺激是晚期痫性发作的重要发病机制之一。神经胶质细胞发生异常增生后形态和功能均出现异常，称为反应性星形胶质细胞。正常星形胶质细胞能够主动摄取K + 离子并合成抑制性递质GABA，而反应性星形胶质细胞摄取K + 离子的能力下降。使神经元容易去极化，发生过度放电，同时合成GABA的功能下降，神经元的兴奋性升高，使痫性发作的阈值降低。
目前随着对癫痫的研究逐渐深入，有关卒中后痫性发作及癫痫的发病机制的研究也在不断发展。有多种机制被不断证实，而与此同时又提出了许多新的假说。目前卒中后癫痫的发病机制尚不完全明了，其病理生理过程仍有待于更进一步的探究。近年来在卒中后癫痫发病机制方面的新发现也为卒中后癫痫的药物治疗提供了很多新的靶点，如遗传学、BBB完整性、神经发生等，也有很多新的抗癫痫药物及新的作用机制的研究报道。但目前有关新的抗癫痫药物及新治疗靶点的研究还较为缺乏，且对卒中后癫痫的针对性不强，还需更进一步的研究以证实。同时，上述工作也有赖于更为成熟的卒中后癫痫动物模型的建立。未来，卒中后癫痫临床前研究及临床研究的发展将进一步指导该病发病机制的探索及临床疾病的防治。
（杨华俊）
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