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创伤后癫痫（post-traumatic epilepsy，PTE）是外伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）后的反复出现的自发性癫痫发作。大部分学者对PTE采取以下定义 1 ：
（1）急性癫痫发作，外伤后24小时内即出现发作。
（2）早期癫痫发作，外伤后24小时到1周出现发作。
（3）晚期癫痫发作，外伤后1周以上出现发作。PTE的操作性定义为TBI后一次或多次非诱发性晚期癫痫发作。
PTE占症状性癫痫的20%，在所有癫痫患者中约占5% 2 。PTE是年轻人中新发癫痫最常见的病因。在穿通性头外伤、硬膜下血肿（SDH）或凹陷性颅骨骨折的患者中，超过20%的患者出现了PTE 3 。在穿通性头外伤的患者中癫痫的发生率更是高达53% 1，4 。严重的TBI发生癫痫的相对风险仅次于蛛网膜下腔出血和脑肿瘤 4 。在普通人群中，外伤后即刻癫痫发作占1%～4%，早期癫痫发作占4%～25%，晚期癫痫发作占9%～42% 1 。大约有80%患者在外伤后1年内出现首次发作，2年内发作的达90%以上 5 。
大部分早期癫痫发作类型为全面强直阵挛发作 6 ，晚期发作则多见局灶性发作 7 。这可能是因为在TBI早期，全面性发作更易被发现，而复杂部分性发作容易遗漏。总体上，2/3的PTE患者表现为局灶性发作或继发全面强直阵挛发作，而其他类型的癫痫包括与海马硬化有关的颞叶内侧癫痫、癫痫持续状态 1 。在TBI中额叶和颞叶受伤最常见，这对于创伤后局灶性癫痫的致痫灶分布有一定影响（颞叶>额叶>>枕叶/顶叶） 8 。
早期PTE的风险因素包括：GCS≤10分；创伤后急性癫痫发作；创伤后失忆持续大于30分钟；颅骨线性或凹陷性骨折；穿通性脑损伤；硬膜下、硬膜外或颅内血肿；脑挫伤；年龄≤65岁；慢性酒精中毒 9 。脑挫伤和SDH是最易导致晚期癫痫发作的危险因素，并且是长期存在的危险因素 10 。但关于早期创伤后发作是否可以预测晚期发作目前仍有争议。一个基于人群的大型队列研究发现，早期癫痫发作并不是晚期发作的独立危险因素 10 。也就是说如果TBI患者出现早期癫痫发作，相比于有过一次非诱发性发作的普通人来说，其后期的发作频率并不增加。但是，一些研究发现早期癫痫发作会增加PTE风险 3 。若首次发作为晚期发作，则复发的风险较高，47%的患者在1个月后复发，86%则在2年内复发 11 。最近的研究中还发现了抑郁和共病也是PTE的危险因素 12 。PTE的遗传倾向也是应考虑的危险因素之一。现已发现小儿癫痫家族史会增加PTE发生的风险 13 ，但在老年患者中其风险并不增加 14 。
TBI患者的脑电图往往没有特异性，EEG上的癫痫样活动不能用于预测残疾结局或PTE发生 1 。TBI后常出现心因性非痫性语言（psychogenic nonepileptic spells，PNES） 15 ，常被误认为癫痫发作，鉴别诊断的金标准是持续性视频脑电（continuous video-electroencephalography，cVEEG）监测。血清泌乳素（serum prolactin，SPRL）在全面性或复杂部分性发作后可立即升高。大量报道表明发作后SPRL水平的测定也可用于鉴别假性发作和真正的癫痫发作 16 。这种变化可能是癫痫活动的传播导致的，常见可能是从颞叶传播到下丘脑垂体轴。TBI后也常出现亚临床发作或非惊厥持续状态（nonconvulsive status epilepticus，NCSE），因此也需要cVEEG监测来早期发现 17 。一项对于87名进入重症监护室的小儿TBI患者的研究中，cVEEG监测发现42.5%的患者存在癫痫发作，其中超过1/3患者存在亚临床发作，大部分为NCSE 18 。此外，持续EEG监测可发现永久性α变异损害，也可提示患者预后较差 19 。在TBI患者中，早期亚临床发作率远高于临床发作，尤其是穿通性脑外伤患者 20 。因此，中重度TBI患者在ICU病房应给予cVEEG监测以早期发现和治疗癫痫。
中重度TBI患者应立即行头颅CT检查，若出现癫痫发作，则需复查CT。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对于评估脑损伤的程度和严重度更加敏感，可明确脑血肿、早期缺血性卒中、水肿和胶质增生等 21 。精准的影像学表现可能成为预测PTE发生的标志。
TBI后会出现以下几个阶段：初始损伤，初始损伤的演变，二次损伤和再生 22 。初始损伤在TBI后立即出现，伴随有严重的离子平衡紊乱，兴奋性中毒、自由基生成和脂质过氧化、线粒体功能障碍、星形胶质细胞的肿胀和损伤，轴索肿胀和神经元损伤 23 。二次损伤则出现在初次损伤后数小时到数天，它是通过分子变化和细胞内信号传导变化间接造成损伤，与炎症反应、代谢改变、轴索溶解、细胞凋亡等有关，也可能造成PTE。损伤之后，小胶质细胞增生并移动到损伤处释放细胞因子，如白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α），不仅可促进神经系统修复和再生，也对神经元和胶质细胞有毒性作用 19 。此外，慢性的改变如tau蛋白和淀粉样（Aβ）蛋白沉积也可造成神经元损伤，导致PTE。TBI后出现的病理生理改变十分复杂，这也为寻找PTE的生物标记物增加了难度。
（一）谷氨酸兴奋性中毒
动物模型显示在损伤后初始几天内，微型RNAs（microRNAs，miRNA）的破坏进一步恶化了谷氨酸介导的兴奋性中毒，促使了癫痫样活动的发生 24 。细胞破坏释放铁离子可增加细胞外谷氨酸水平，恶化了兴奋性中毒 25 。存活的神经元则出现功能或结构的改变，如轴索再生，从而增加了过度兴奋的风险 26 。同时，损伤后早期海马神经元内GABA释放大量减少也使抑制作用减弱 27 ，增加癫痫发作的风险。
（二）神经炎症反应
二次损伤的级联反应中，西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号环路是其中一个应答反应标志。mTOR信号环路也会导致组织损伤和兴奋性中毒 28 。尤其是mTOR1c，被认为与PTE的病理机制有关。急性神经炎性反应激活AKt，而AKr可使mTOR磷酸化并导致细胞死亡 28 。另一个介导亚急性应答反应的是toll配体和toll样受体（TLR）。TLR引起先天性免疫系统反应，调节非-NMDA谷氨酸通道 29 ，TLR激活可导致持续性谷氨酸兴奋性中毒。TLR4被认为与外伤后颞叶癫痫有关 30 。胶质细胞上的TLR在外伤后会导致胶质细胞大量增生。神经炎症可持续数月，数月后磷脂酶A2的上调和脂质代谢可继续激活炎症级联反应 31 。在啮齿类动物模型中，通过选择性脑部降温减轻炎症作用可预防晚期癫痫发作 32 ，也进一步提示TBI后的炎症反应可能是产生致痫灶并导致晚期癫痫发作的原因。
（三）Tau蛋白
晚期癫痫发作与tau蛋白过度磷酸化、神经变性有关 33 。在PTE患者中锌离子稳态的可被破坏，导致tau蛋白病变。在tau蛋白缠结的神经元中锌离子的升高可生成活性氧自由基，也可能导致癫痫发作 34 。TBI也可破坏A型钾离子通道，进一步释放ROS，导致海马神经元损伤 35 ，从而引起癫痫发作。
PTE可以存在一个较长的潜伏期，从外伤到首次晚期发作之间可间隔几十年。但间隔10年后患PTE的相对风险将会显著升高 13 。因此，在PTE发生前的沉默阶段也是预防癫痫发生的时机，因此研究者们做了许多探索，包括预测PTE风险的指标。
（一）体液标记——白细胞介素-1β（IL-1β）
越来越多的证据表明，急性痫性发作后神经胶质细胞的激活及随后细胞因子的产生在癫痫发生中起了重要的作用 36 。而在TBI后也观察到了类似的神经胶质细胞和细胞因子反应。在癫痫发生中研究最广泛的生物标记物之一就是IL-1β。IL-1β是一个促炎因子，在中枢神经系统由活化的小胶质细胞和星形胶质细胞产生，在外周由巨噬细胞和其他免疫细胞产生。在TBI后，受损组织细胞外三磷酸腺苷增加，而三磷酸腺苷则介导CNS小胶质细胞活化 37 及IL-1β加工和释放 38 。已有研究报道，TBI后1年内IL-1β表达增加 39 ，小胶质细胞活化和细胞死亡也增加，提示IL-1β可能是慢性炎症的一个有用的标记物，可促进和延续PTE风险。
TBI后IL-1β产生增加通过可能导致癫痫发生的Ca 2+ 、谷氨酸能和GABA能机制提高中枢神经系统过度兴奋性和兴奋毒性 40 。在啮齿类动物模型中，给予外源性IL-1β可增加各种致痫药物诱发的癫痫发作 41 。此外，通过IL-1β转化酶（ICE/caspase-1）抑制剂阻断IL-1β的生物合成途径可使导致化学诱导的首次癫痫发作的时间延迟，频率减少 42 。Diamond等人 43 调查了256例中度至重度TBI后患 PTE的成年白种人，在调查病人中抽取一部分病人（n=59）在其外伤后一周内收集血清和脑脊液的IL-1β，来评估IL-1β水平与TBI后癫痫发生和PTE风险之间的相关性。结果发现高水平的脑脊液/血清IL-1β比值与PTE风险增加有关。但目前仍需要进一步研究来确证该比值的预测性。
（二）基因标记
有研究发现ApoE4的等位基因与中重度TBI后晚期癫痫发作风险增加有关 44 ，但后来并没有被证实。Anderson等人 45 发现PTE与HP2-2基因的多态性也没有明显相关。Wagner等人 46 发现腺苷A1受体的2个单核苷酸多态性（SNP）与重度TBI后晚期癫痫发作有关。最近，他们又报道了GAD1基因多态性也与晚期癫痫发作有关 47 。癫痫相关的遗传变异是另一种预测PTE发生的可行的生物标记物途径。Diamond等人 43 对中度至重度TBI后PTE患者的IL-1B功能性单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型，对遗传方差变异性和PTE发生进行评估。对于其中一种SNP——rs1143634的多变量分析揭示了其CT基因型与PTE风险增加有关。CT基因型组患者血清IL-1β水平较低，脑脊液/血清IL-1β比值较高。
（三）影像学标记
对动物模型的MRI研究发现，皮层、海马和丘脑存在不同的病理过程 48 。除了神经元变性，外伤后较长时间轴突/髓鞘、血管也存在改变 48 。目前，通过动脉自旋标记MRI发现海马处的弥散改变或低代谢状态与癫痫易感性增加有关 49 。Schultz等人 50 发现液体冲击（fluid-percussion，FP）损伤的大鼠，在1周后MRI出现的损伤对侧海马形态异常可用于预测TBI后6个月内癫痫发作。Immonen等人 51 用MRI的定量T2、T1ρ、和弥散相分别检测TBI后9天，23天及2个月时病灶周围皮层、丘脑和海马，并在TBI后12月用戊四唑测试癫痫易感性，来观察这些指标的预测价值。结果表明最有预测价值的指标是TBI后2个月时的弥散相，并且需同时评估病灶周围皮层和丘脑。而第9天时的MRI各项参数的评估对预测TBI后12个月的癫痫易感性也有较高的敏感度和特异性 44 。
早期创伤后阶段的癫痫发作可继发脑损伤，因此早期癫痫发作后应立即开始抗癫痫治疗 1 。为避免早期的癫痫发作对大脑造成损伤，中重度TBI患者急性期应预防性使用AEDs。预防性使用苯妥英钠治疗可显著减少早期创伤后发作，减少率为3.6%～14.2% 52 。美国脑创伤基金会和神经病学学会修订的指南（2007年）建议重度TBI患者7天内应给予AEDs治疗 53 。苯妥英钠预防性应用较多，现在左乙拉西坦的应用也逐渐开始增加。LEV被认为与PHT疗效相当，且副作用较少。但目前没有关于LEV和PHT对TBI预防性治疗效果的前瞻性、双盲、随机对照研究。早期创伤后癫痫发作预测PTE的价值仍存在争议，而早期的AEDs治疗也不减少PTE的风险 52 。因此，由于预防性使用AEDs对于癫痫发生的影响尚不清楚，AEDs往往在TBI一周后就停用了。而其他预防性措施包括细胞内信号传导抑制剂、生酮饮食、低温治疗等，但目前仍处于探索阶段 21 。首次晚期癫痫发作后由于较高的复发率需要启用长期的AED治疗。AED的选用原则和癫痫用药的原则一致。首次选药需要综合考虑患者的共患病、药物的适应证、预期的副作用、剂量、费用和潜在的药物之间的副作用。若患者使用两种或两种以上AEDs后癫痫发作仍控制不佳，可以寻求其他治疗方式。除手术切除癫痫灶外，对于病灶弥散或难以精确定位的患者权衡利弊后，可选择神经调控治疗，如迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS），反应性神经刺激治疗（responsive neurostimulation，RNS）等。
（徐秦岚 朱飞）
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