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早期我们对癫痫的遗传学基础知识主要来源于流行病学和大家系的罕见致病基因研究，遗传学研究证实了癫痫属于一类离子通道病（channelopathy），这无疑是近年来癫痫领域的一大进展，对理解癫痫的产生、扩散机制和治疗药物的开发提供了基础。目前，根据遗传基础不同将癫痫分为三大类：遗传性全面性癫痫（genetic general epilepsy，GGE），局灶性癫痫（focal epilepsy，FE）和癫痫性脑病（epileptic encephalopathy，EE），每一类型包含了相应的特定疾病。
近二十年来遗传学技术的进步，尤其是全基因组研究对基因的常见和罕见变异（common and rare variants）的发现使得我们对癫痫遗传基础有了更深刻的理解。基因拷贝数变异（copy number variants，CNVs）和全基因组关联研究（genome wide association study，GWAS）有助于我们理解全面性癫痫的复杂遗传学构成。现在较为公认的观点是癫痫是一类多基因遗传病（polygenic disease）或称为复杂疾病（complex disease），环境和遗传学因素共同作用于其发病过程。不同的双胞胎研究所得出的特发性癫痫的遗传度（heritability）在25%～70%之间，同卵双胞胎的患病一致率（concordance）是异卵双胞胎的4倍，这意味着癫痫患者一级亲属的患病风险远远高于人群。癫痫遗传学的复杂性还在于，同一综合征可以对应多个不同的致病基因（遗传异质性，genetic heterogeneity），而相同的基因变异也可能引起多种不同的临床表型（临床异质性，clinical heterogeneity），这提醒临床医师在解读某项基因检测结果，特别是针对特定的患者或家系时应格外谨慎，越来越多与癫痫相关基因（novel genes）发现使得我们对癫痫遗传机制的理解从已经广泛熟知的离子通道突变，跨越到染色质重塑（chromatin remodeling），转录调控（transcriptional regulation）和哺乳动物类西罗莫司靶蛋白（Mtor）调控等机制，这些新发现为新的治疗方法铺平了道路，其中的一些治疗已经在研究中 1，2 。
新技术的发展一方面引导我们深入了解疾病的发生机制，另一方面带来的是基因检测费用的普遍降低，使得新技术可以广泛应用于临床，逐渐成为临床癫痫医生一个重要的诊断工具。与之并不相符的，是大多数临床医师并不具有遗传学的专门知识和培训，这可能导致临床上的基因检测成为一个字母游戏。可以寻求遗传学专家的帮助，但是更应该提高每一位癫痫医师，尤其是从事儿童癫痫专业的医师的“遗传素养”，使他们能够深入理解基因检测结果及其背后的含义，让每一位癫痫医师都能像独立阅读头颅MRI片一样了解癫痫的疾病遗传学，以此来应对后基因组时代的临床新形势 3 。
1.易感基因突变
易感基因突变仍然是最被熟知的疾病遗传变异形式。自1995年第一个癫痫易感基因 CHRNA4 （烟碱型乙酰胆碱受体α4）被发现以来，迄今已有超过30个和癫痫有关的基因被克隆，大多数为编码离子通道的基因，如电压门控的钾、钠、钙、氯离子通道基因和超极化激活通道基因，以及编码配体门控的离子通道如A型γ-氨基丁酸受体（gamma-aminobutyric acid receptor A，GABRA）、烟碱型乙酰胆碱受体的基因等，除此还有少数易感基因编码非离子通道蛋白，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-riched inactivated 1，LGI1）、谷氨酸和乙酰胆碱受体等。易感基因的发现可以使用外显子测序分析（exomesequencing analysis）技术。外显子测序分析是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域的DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法，是一种确定罕见的孟德尔遗传疾病的因果变化的高效策略 4 。对癫痫患者的家族样本进行外显子测序分析已经在约20个基因中检测到了超过200种罕见变异，其中的一些已经被ILAE推荐为特发性癫痫的可能致病性变异（likely causal variants for idiopathic epilepsy）。
（1）离子通道基因：
离子通道是生物体内的跨膜大分子蛋白，由多个通道蛋白亚单位聚集而成，每种通道蛋白的亚单位由不同的基因编码。在神经系统，离子通道广泛分布于神经元胞体、树突、轴突和突触以及肌肉细胞的细胞膜上，允许某种离子从细胞膜的一侧传递至另一侧，帮助细胞建立、维持和调节膜间的电压差，从而维持细胞的正常功能。离子通道编码基因的变异会导致通道的功能或结构受到影响，进而导致包括癫痫在内的一系列离子通道病（channelopathy）的发生。现将几种常见的与癫痫相关的离子通道基因的变异介绍如下。
1）电压门控钠离子通道：
哺乳动物大脑神经元的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC）是蛋白复合体，由1个α亚单位和1个到多个β亚单位构成，其中α亚单位的分子量大，构成离子通道的孔道，对离子起选择和透过作用，是钠离子通道的主体。编码α亚单位的基因共9个，分别为SCN1A～SCN11A（其中SCN6A、SCN7A编码非电压门控钠通道），所对应编码的9种蛋白亚型具有不同的组织特异性，其中Na V 1.1、Na V 1.3主要分布于中枢神经系统神经元胞体，Na V 1.2则在无髓或髓鞘形成前的轴突和树突上表达。β亚单位有4种（β1～β4），与人密切相关的为β1、β2亚单位，分别由 SCN1B 和 SCN2B 基因编码。β亚单位对α亚单位起重要的辅助和调控作用，有大量研究表明β亚单位还具有细胞黏附分子的功能，与细胞外基质相互作用，调节细胞迁移、聚集，影响细胞骨架结构。
SCN1B 基因
最早发现的与钠通道基因变异有关的特发性癫痫是全面性癫痫伴热性惊厥叠加综合征（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+），1998年Wallace 5 等通过连锁分析方法确定了位于19q13.1的编码钠通道β1亚单位的 SCN1B 基因突变与GEFS+有关，也正是从这项研究开始“离子通道病”的观点逐渐被学界提出并广泛认同。这项研究发现位于 SCN1B 基因3号外显子上第387位碱基发生C-G颠换（c.387G>C，p.C121W突变），p.C121W突变使β1亚单位第121位氨基酸由半胱氨酸变为色氨酸，破坏了维持β1亚单位细胞外免疫球蛋白样折叠结构的二硫键，失去对α亚基的动力学调控作用，导致细胞兴奋性明显增高。目前已报道的 GEFS+ 相关的 SCN1B 变异位点，包括 p.I70-E74del、p.D25N、p.R85C、p.R85H、p.V138I、p.K208I、p.C211Y、p.G213D和c.374C>T等，其中具有致病性的是p.I70-E74del、p.D25N、p.R85C、p.R85H和c.374C>T。由于 SCN1B 基因阳性突变病例检出数少，目前尚未有突变型－表型特征分析的研究。近来的研究在一些Dravet综合征的家系中也发现了 SCN1B 基因纯合性的p.R125C和p.I106F变异，进一步的功能学研究证实了基因功能失活是其潜在的致病机制，这提示 SCN1B 基因也是Dravet综合征潜在的罕见致病基因。目前已有中国学者对家族性癫痫患者的 SCN1B 基因进行筛查，但暂无中国人群GEFS+家系的 SCN1B 阳性突变报道。
SCN1A 基因
编码电压门控钠离子通道α1亚单位的基因 SCN1A 是与癫痫发病相关的最重要的基因之一， SCN1A 基因突变导致的癫痫综合征临床表现多样化，轻者表现为预后良好的热性惊厥，重者表现为难治性癫痫或癫痫性脑病等。 SCN1A 基因基因定位于染色体2q24.3，长81kb，有26个外显子，编码钠通道α1亚基。α1亚基是钠通道的主体，主要形成通道孔，由2000个氨基酸组成，具有典型的4×6结构，由4个高度同源的结构域（D1-D4）组成，每个结构域含有6个跨膜区域（S1～S6，从左至右），N端和C端直接朝向细胞内部。
目前已证实和 SCN1A 基因变异有关癫痫综合征有多种，其中最常见的有Dravet综合征（DS）、全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）和肌阵挛-站立不能性癫痫（MAE）等。近70%的DS患者携带 SCN1A 基因突变，目前已发现的DS相关的SCN1A突变有300余种，且绝大部分为de novo突变，突变类型包括点突变（错义、无义、剪辑缺失、重复等）和基因拷贝数异常（包括片段缺失和重复）等，其中又以错义突变和移码突变导致的截短蛋白最为常见，CNVs在DS中的检出率在10%～15%，发生缺失的长度可以是单个外显子或整个 SCN1A 基因的缺失；不同临床表型之间的 SCN1A 基因突变率并无显著性差异。 SCN1A 基因的发现也为DS患者的治疗提供参考——Sugawara等将DS中发现的错义突变和无义突变转入细胞后，发现细胞钠离子电流明显减少，通道功能缺失，甚至通道完全失活。因此，明确诊断为DS的患者应避免选择钠通道阻滞剂类药物，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪。此外，DS患者近90%为散发，仅有5%～10%有家族史，提示其遗传学机制复杂。Escayg等首次在GESF+家系中报道发现 SCN1A 基因突变。5%～10%的GEFS+家系存在 SCN1A 基因突变 6 。迄今为止，在GEFS+家系中已发现42种 SCN1A 基因变异，且均为错义变异。 SCN1A 基因突变的GEFS+患者最常见的表型是热性惊厥附加症（FS+），其次是FS或FS+伴部分性发作，其他较少见的表型包括FS+伴失神发作、FS+伴失张力发作、FS+伴肌阵挛发作、无热的强直阵挛发作、少年肌阵挛癫痫、MAE和Dravet综合征。绝大多数的MAE患者为散发，家族性患者占MAE的30%～40%，家族性MAE中的一部分患者可携带SCN1A突变，而绝大部分散发患者和SCN1A突变无关 6，7 。
SCN2A 基因
SCN2A 基因位于2q23-2q24.3，编码电压门控钠通道的α2亚基，α2亚基是已经明确鉴定和有功能表达的电压门控性钠通道，为与癫痫最为密切相关的电压门控钠通道之一。 SCN2A 基因突变引起钠离子通道失活延缓，导致静息状态下持续性内流性钠离子的产生，使膜电位缓慢去极化，细胞兴奋性增高，从而引起癫痫。目前已发现的和癫痫发生相关的 SCN2A 基因突变有29种，其中报道最多的综合征是良性新生儿-婴儿癫痫综合征（benign familial neonatal-infantile seizures，BFNIS），也有研究曾在一个怀疑为GEFS+的家系中监测出该基因突变，但大多数的GEFS+家系的 SCN2A 基因为阴性。在Dravet综合征患者中也曾发现 SCN2A 基因的非致病性突变。目前较为确定的是SCN2A的错义突变临床表型多为BFNIS 8 。
2）电压门控钾通道：
电压门控钾通道是六跨膜结构单孔道，主要包括延迟整流钾通道、瞬间外向钾通道和钙激活钾通道。延迟整流钾通道，又分为Kv2.1、Kv3.1、Kv3.2等亚型，研究发现Kv2.1是中枢神经系统皮层和海马神经元延迟整流钾电流的重要组成部分，在神经元兴奋性调控方面发挥重要作用。最早发现的与癫痫发作有关的钾通道基因是编码Kv1.1的钾离子通道蛋白基因，随后发现多种钾通道亚型参与癫痫的发作。自1998年Biervert等首次报道 KCNQ2 和 KCNQ3 基因突变与良性家族性新生儿痉挛（BNFC）有关以来，与 KCNQ 基因和癫痫相关的研究已成为新的热点。 KCNQ2 和 KCNQ3 属钾离子通道基因的ShⅢ族，主要编码延迟整流性钾通道，其对应的分别为Kv3.2和Kv3.3钾离子通道，在细胞膜去极化时被激活，作用于动作电位的复极化期。K离子通道上的另一个亚基KCNT1的Y796H等位点的突变与常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫（autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE）有关， KCNT1 基因编码一个钠离子激活的钾离子通道亚基，在离子电导和发育信号通路中起作用。而 KCNT1 基因的R409Q和A913T突变会导致婴儿恶性迁移部分性发作癫痫（malignant migrating partial seizures of infancy，MMPSI），这两个突变可以模拟蛋白激酶C对KCNT1通道蛋白的C末端磷酸化的影响，激活离子通道，此外还影响C末端与胞质蛋白互作参与的发育信号传导 9 。
3）其他电压门控通道：
其他与癫痫发生有重要关系的有Ca 2+ 通道和Cl - 通道等，如Ca 2+ 亚基CACNA1A的突变与2型周期性共济失调伴癫痫综合征（episodic ataxia type 2 with epilepsy，EA2 with E）发生有关，该基因编码神经元P/Q型钙通道α1亚型蛋白，基因突变导致转录后剪切或成熟前切断的异常，造成蛋白功能的丧失。亚基CACNB4突变与青少年肌阵挛性癫痫（autosomal dominant juvenile myoclonic epilepsy，JME）的发生有关，该基因编码一个电压依赖性钙通道复合体蛋白的β4亚基蛋白，该蛋白通过抑制G蛋白、增加峰值钙电流、控制α1亚基膜定位和电压依赖性的激活和失活在Ca 2+ 通道中起重要作用。Cl - 亚基 CLCN2 基因突变与特发性全身性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE）有关，该基因的突变可引起ClC-2通道功能丧失，从而降低跨膜Cl - 梯度，改变电压依赖性孔道，因而导致膜去极化和兴奋 10 。
（2）神经递质受体类基因：
神经递质可看作是神经元或其他细胞间传递信息的化学分子，主要包括乙酰胆碱、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、血清素和多巴胺等，神经递质传递的主要结构是突触。神经递质受体主要分布在突触后膜上，特异性的结合其配体。已知与癫痫发生相关的神经递质受体有乙酰胆碱受体亚基CHRNA4、CHRNB2和GABA受体的亚基GABRG2、GABRA1等。
乙酰胆碱主要存在于神经肌肉接头处，负责运动神经元与肌肉的联系，在大脑中也利用不同的受体广泛存在，包括烟碱和毒蕈碱的受体，乙酰胆碱是异五聚体组成，在大脑中主要以（α4）2（β2）3形式存在，其中CHRNA4（α4）由跨膜4次的亚单位组成。而最近研究表明在乙酰胆碱受体亚基 CHRFAM7A 基因上的突变会造成IGE。虽然此机制并不清楚，有研究表明CHRNA7亚基参与了β淀粉样蛋白诱导的神经过兴奋。
GABA作为快速抑制突触的递质在大脑中广泛存在，一些镇静剂通过增强GABA起作用，GABA受体的突变会造成神经无法受抑制，受体主要包括GABRA1、GABRB3、GABRG2和GABRD。已有研究表明GABA受体亚基 GABRG2 基因的突变会造成SMEI和伴热性癫痫3型（generalized epilepsy with febrile seizures plus3，GEFS+3）等。
（3）能量代谢和其他类基因：
主要包括参与能量代谢的线粒体相关基因，如 mt-tRNA Lys 基因A8344G位点的突变使不能正确形成辅酶1和细胞色素氧化酶，破坏氧化磷酸化过程，使突触中突触小泡不能正确运输，造成肌阵挛样发作伴破碎红纤维（myoclonic epilepsy with ragged red fibers，MERRF）。另外一个能量代谢相关基因半胱氨酸蛋白酶抑制剂B（cystatin B，CSTB）的突变导致进行性肌阵挛的Unverricht Lundborg病（progressive myoclonus epilepsy of Unverricht Lundborg type，EPM1），在CSTB敲除的小鼠模型中也有验证。其他一些基因突变被发现，但与癫痫发生的作用并不清楚，如第一个发现的不与离子通道相关的基因亮氨酸胶质瘤失活基因1（leucine-rich glioma inactivated gene 1，LGI1），编码的蛋白为一种神经分泌蛋白，最初在胶质瘤细胞系中发现并认为其具有肿瘤抑制作用而被命名，其突变会引起一种罕见的合并听觉症状的常染色体显性遗传性局灶性癫痫，及常染色体显性遗传性颞叶外侧癫痫（autosomal dominant lateral temporal epilepsy，ADLTE），患者表现为具有听觉或视觉先兆、精神症状等，并多数出现继发GTCS，规律的药物治疗下多数患者的发作都可得到良好控制。2010年国际抗痫联盟（ILAE）正式推荐将ADLTE作为一种独立的癫痫综合征，并确定部分患者可能与 LGI1 基因变异相关。国内外学者已对不同人群中临床表现为伴有听觉症状的颞叶外侧癫痫患者或家系进行了 LGI1 基因的筛选，但中国患者中目前尚未有阳性家系报道 11-13 。
2.新生突变在癫痫发生中的作用
新生突变研究对了解癫痫发病机制及遗传咨询有重要意义。目前已在离子通道突变相关的基因中发现多种新生突变，通过定向克隆和候选基因筛查等传统技术，在GEFS+家系研究中发现SCN1B、SCN1A的新生突变与癫痫的发生有关，并在Dravet综合征新生儿的也有SCN1A新生突变被报道。虽然新生突变的发生率是很低的，在每一代中的约为8×10 -8 ，但在一项对超过800例Dravet综合征患者进行基因筛查的研究中，发现约70%的患者为 SCN1A 基因突变引起，而其中约90%为新生突变。并且即使患者有Dravet综合征家族史，其出现新生突变的风险也较高。而随着高通量测序技术在疾病研究中的运用，新生突变在遗传性癫痫中的地位逐渐被提高，特别在神经系统疾病的散发人群中。近来对癫痫性脑病等神经发育障碍类疾病的众多研究中表明新生突变在相关疾病中起着重要作用。新生突变除已经发现的发生在 SCN1A 基因外， GABRA1 、 DMN1 、 STXBP1 、 PCDH19 、 CDKL5 、 ARX 、 CHD2 和 SYNGAP1 等基因均有报道 14，15 。
近来新生突变研究发现来自父系生殖细胞的新生突变要远远多于来自母系生殖细胞的新生突变。而体细胞嵌合检测研究者认为新生突变可以发生在胚胎期到成年期任何一阶段，这在癫痫和自闭症等新生突变起重要作用的疾病中都有发现。在对新生突变发生的时间研究中，对比了表型相同和不相同的Dravet综合征双胞胎患者及其父母的皮肤成纤维细胞、淋巴细胞和口腔细胞等各种组织细胞的突变情况，表明致病的SCN1A突变主要发生在前胚胎期。相关研究表明，有的体细胞嵌合现象只能在脑或神经外胚层组织中检测到，这给只依赖于外周血做临床检测的技术提供了新的思路和也提出了新的挑战 16 。
3.染色体的拷贝数变异和基因拷贝数变异
染色体的拷贝数变异和基因拷贝数变异都会造成癫痫，其中致病基因主要包括离子通道类基因、递质受体类基因、能量代谢类基因和其他类型基因。虽然这样分类，但是突变基因与癫痫的亚型之间并不是完全独立相关的，它们在不同的患者和其他作用因素下都会有交叉。染色体的拷贝数变异例如母源的15q11～13区域的缺失可以导致安格曼综合征（angelman syndrome，AS）。UBE3A是该区域的致病功能基因，而这个区域的父源缺失会引起普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，PW）。
基因拷贝数变异（CNVs）定义为1kb-染色体全长的DNA拷贝数的缺失或重复，在基因组内广泛存在，是一种基因组变异的重要而常见的来源，可以增加疾病患病风险或导致致病。基因拷贝数变异在基因组内广泛存在，定义为大小为Kb～Mb的基因拷贝数变化，影响到基因组内12%的区域，近年来CNV在神经系统疾病中的作用越来越受重视。Helbig等最早确定特发性全身性癫痫的致病CNV的易感区域在15q13.3，约0.2%～0.3%的智力低下和癫痫综合征由此区域CNV的缺失造成，用不同检测方法对欧洲裔特发性全身性癫痫患者的研究表明致病CNV都在15q13～14区域。后续研究中，CNVs在遗传性全面性癫痫（genetic general epilepsy，GGE）患者中检出的比率在0.5%～1%，其中15q13缺失显著增加患者罹患癫痫的风险（OR=68）。致病性的CNV在癫痫性脑病（epileptic encephalopathy，EE）受检患者中的检出比例在3%～5%。不同频率及所发现的CNV突变位点与GGE、局灶性癫痫的有所不同，从遗传学角度提示这三大类癫痫的发病基础有所不同。除此以外，CNVs的缺失突变对GGE合并智力缺陷存在提示意义，同时也是局灶性癫痫（focal epilepsy）、智力缺陷、自闭症和精神分裂症的危险因素。一些罕见位点的CNV在癫痫综合征的患者中也被检测到，其中包括含有癫痫易感基因 SCN2A 、 SCN3A 的2q24.3区域和临床意义未明的19p13.2和7q21等，这部分CNV约占癫痫患者的8%。
随着CNV检测手段的不断发展，特别是高通量测序技术在CNV检测中的应用，致病性CNV的大小和断裂点的精确度不断提高，CNV相关数据DECIPHER（database of chromosomal imbalance and phenotype in humans using ensembl resources）、DGV（database of genomic variants）和ECARUCA（European cytogeneticists association register of unbalanced chromosome aberrations）等不断完善，CNV与癫痫疾病的关系的研究越来越方便。但对于罕见但临床上可识别的CNVs（如2q24.3）和临床意义未明的CNV（如19p13.2），由于CNV在基因组上的可变性非常大，在判断CNV临床的致病性上就遇到了困难 17 。
随着越来越多的癫痫相关基因被报道，我们对癫痫的遗传基础有了更深入的了解，使遗传咨询可以对癫痫患者的个体化诊疗提供了更多的信息，并且可以预测病人及其家属的风险，甚至测量病人的复发风险。随着基因测序和单基因检测平台的成熟，成本的下降，全基因组或更全面和准确的捕获测序平台可以使我们更全面的发现癫痫患者的突变基因。但由于癫痫患者异质性的发病机制，给癫痫的发现带来了很大的困难，能否找到癫痫发病机制的共同途径或机制尚需进一步、更深入的研究 18 。
（李承玉）
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