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原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是一种病变局限于脑（膜）血管及脊髓（膜）血管的少见的中枢神经系统炎性疾病。病变可累及动静脉，但以动脉受累为主，导致血管狭窄、缺血、出血及脑功能慢性损害。
1952年，Newman和Wolf描述了一种累及中枢神经系统的非感染性肉芽肿性血管炎 1 。1959年，Cravioto和Feign提出了根据该病的病理特征，将其命名为“中枢神经系统肉芽肿性血管炎” 2，3 。随着其他病理类型的发现，该命名不再合适。1983年Calabrese等人又提出了“孤立性中枢神经系统血管炎”一词，但未得到广泛的应用 4 。1992年Lie提出了“原发性中枢神经系统血管炎”的命名方式。该名称既反映了病变的解剖部位和临床特征，又不受病理类型的限制，被广泛采用并沿用至今 5 。
PACNS的病因及发病机制不明。目前认为其可能为感染诱发的自身免疫性疾病。感染可能为PACNS的诱因。接种抗鸡毒支原体抗体后可以诱发类似PACNS的脑血管炎 6 。两例PACNS的尸解标本电镜下均发现受累血管壁的巨噬细胞中含有类似支原体的结构 7 。巨细胞病毒感染与脑血管炎的关系已为大家所熟知 8 。其他病原体如HIV、EB病毒、衣原体等也可能与PACNS的发病有关 9，10 。
PACNS是自身免疫反应介导的疾病。PACNS炎性渗出的性质目前还没有相关研究。病理标本的免疫组化研究发现CD45R0 + T细胞在脑小血管壁内及周围浸润，说明记忆T细胞参与了血管炎的发病 11 。这就暗示PACNS可能是脑血管壁对特定抗原发生了免疫反应。虽然触发免疫反应的病原体目前尚不明确，但其产生的抗原所致的免疫反应在PACNS发病的初始环节必然起到了关键的作用。在分子层面，基质金属蛋白酶类（MMPs），尤其是MMP-9在血管炎的动物模型中表现出重要作用 12 。这些分子参与了血管壁的破坏，也为靶向治疗提供了可能的靶点。
另外，PACNS和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的关系也引起了很多学者的重视。1974 年，Reid 和 Maloney首次报道多核巨细胞浸润和Aβ沉积共存的现象 13 。其后相继有个案报道大脑皮质和软脑膜发生Aβ沉积的小血管壁或其周围出现慢性炎症性改变 14-17 。多项研究的结果显示Aβ具有诱发免疫反应的作用：在体外实验中β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）可以诱发血管内皮细胞炎性瀑布 18 。在转基因实验鼠体内，CAA可诱发严重的自身免疫性血管炎 19 。CAA和正常对照相比，脑血管周围巨噬细胞和小胶质细胞明显增多 20 。阿尔茨海默病患者血管周围Aβ沉积处可见小胶质细胞活化 21 。Aβ相关性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA）的病理提示Aβ沉积的小血管壁或其周围出现慢性炎症性改变 22 。故而大部分学者猜测Aβ可能在这些患者脑血管炎的发生、发展中起到了诱发及促进作用 23 。Eng等的研究显示对Aβ产生炎性反应的CAA患者APOE存在ε4/ε4基因过度表达 24 。这就暗示了APOE ε4参与了该炎性反应。研究Aβ的致炎机制可能能为这部分淀粉样血管病患者的靶向治疗提供依据。
（一）临床表现
PACNS发病率约为每年2.4/100万 25 。任何年龄均可发病，半数患者在37～59岁之间发病，50岁为高峰期 25-27 。男女均可患病，以往研究报道以男性略多 28 ，近年的报道男女发病率无明显差别 29，30 。起病多无明显诱因，可呈急性、亚急性或慢性，以亚急性和慢性多见。病程有波动性的特点，常反复发作，也可呈渐进性。
PACNS的临床表现兼具血管病和炎症的双重特点。表现形式多种多样，缺乏特征性。可出现TIA、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血等血管病样表现，也可出现炎症所致慢性头痛、全脑功能障碍、癫痫等表现。
1.头痛
可见于大部分患者（42%～100%） 31 ，且常为首发症状。头痛部位可以广泛，也可以局限。性质多种多样，常为慢性钝痛，一般不会出现电击样疼痛，可与可逆性脑血管收缩综合征相鉴别。疼痛程度各异，常缓慢加重，也可出现一定时间的自发缓解 32 。
2.局灶性神经功能障碍
约见于42%～80%的患者 31 ，伴或不伴明显的卒中样发作。可表现为言语障碍、感觉运动功能障碍、颅神经损害、视觉症状、锥体外系表现、脊髓病 25，33 ，但以上任一种表现的发生率均不超过25%～30% 25，26 。癫痫的发生率约为10%～60% 31 。
3.弥漫性神经功能损伤
发生率38%～73% 31 。主要有认知功能减退、精神症状、轻微人格改变、轻度情感障碍等，常隐匿起病。意识障碍者少见。
4.全身症状
如发热、消瘦、关节或肌肉酸痛等，较为少见，发生率低于10% 34 。
（二）辅助检查
1.实验室检查
（1）血液检查：
疑诊PACNS的患者血液检查应包括常规项目（血常规、凝血象、血脂、血糖、肝肾功能等）、病原学检查（HBV、HIV、HP、HCV等）及免疫学检查。免疫学检查主要包括：血沉，C-反应蛋白（CRP），抗链球菌溶血素O（ASO），类风湿因子（RF），抗核抗体谱（ANAs），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），抗内皮细胞抗体（AECA），免疫球蛋白定量及电泳（IgE、IgA），补体，抗磷脂抗体，血清蛋白电泳 α1、α2、γ球蛋白。
PACNS患者的血液检查缺乏特异性，感染及自身免疫学相关检查常为阴性，仅极少数患者ANAs抗体或ANCAs阳性。检查目的主要为鉴别诊断，除外感染、系统性风湿免疫病、肿瘤等。
系统性血管炎急性期反应物如血沉和CRP多升高，而90%以上PACNS患者并不升高 25，35 。
（2）脑脊液检查：
疑诊PACNS的患者脑脊液检查应包括常规、生化、病原学检查（三大染色、细菌培养、病毒）、免疫学检查（抗髓鞘碱性蛋白、寡克隆区带、24小时IgG鞘内合成率等）、细胞学。脑脊液检查的主要作用是除外感染及肿瘤。
80%～90%病理证实的PACNS患者存在脑脊液异常 25 ，脑脊液完全正常的患者诊断PANCS需要格外慎重。PACNS患者的脑脊液改变不具有特异性：主要包括白细胞数和蛋白含量轻-中度升高，糖、氯一般正常，少数患者可出现寡克隆区带（OB）阳性和抗髓鞘碱性蛋白（MBP）、24小时IgG合成率升高。其中白细胞数常介于5～20/ml，主要为淋巴细胞。蛋白含量平均120mg/dl。造影阴性的PACNS患者脑脊液蛋白升高更为明显 36 。
2.影像学检查
（1）MR检查：
MR检查敏感性较高，90%患者存在MR异常 37 。MR正常时需怀疑PACNS的诊断。疑诊PACNS的患者应完善T1、T2加权像，DWI、ADC序列，GRE/SWI序列，MRA和增强扫描。高分辨磁共振的应用可能能为PACNS的诊断带来新的希望。
1）T1、T2和FLAIR：PACNS脑部病变形态多样，常多发，累及双侧大脑半球，脑膜、灰质、白质均可受累。缺血和出血样改变常共存 38 。病灶形态可呈点状、片状、脑回状、团块状，不符合某一血管的典型分布区，多数病灶边界不清 39，40 。病灶在不同时期可呈现不同T1、T2信号，其中以长T1、长T2信号多见。液体衰减反转恢复（FLAIR）序列可以帮助发现靠近脑脊液的半球外围和脑室周围区域的细小病灶。
2）DWI、PWI和ADC 磁共振弥散成像（DWI）和灌注成像（PWI）能够提高诊断正确率 41 。灌注加权成像（PWI）可见局部微循环灌注异常，弥散加权成像（DWI）可见小的、活跃性的缺血病灶并能区分血管源性和细胞源性脑水肿 42，43 。MRI的T2相病灶为高信号时，若DWI呈低信号而ADC值呈高信号，常见于肿瘤引起的血管源性水肿；相反，若DWI呈高信号而ADC呈低信号，说明病理改变以细胞源性脑水肿为主，要考虑中枢神经系统血管炎的可能 43 。
3）GRE和SWIPACNS 血管壁发生肉芽肿性炎症或纤维素性坏死，血管易于破裂出血。而PACNS较多地累及直径在200～300μm的血管，其破裂出血量较少，CT和常规MRI难以显示，但是GRE和SWI序列可以捕捉这些斑点样的出血，表现为显著的信号强度丢失。对于广泛且主要位于皮层一皮层下的出血，尤其是慢性、静止性的点状出血并伴有多灶性缺血病变的情况，应高度怀疑PACNS的可能性。但应该注意的是，GRE和SWI序列发现的广泛点状微出血也见于大脑淀粉样血管病、多发性海绵状血管病、高血压小血管病、长期使用抗凝抗血小板药物、凝血机制障碍疾病和伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASIL）等，需要加以鉴别 44 。
4）MRA见DSA部分。
5）MR增强扫描PACNS病灶在不同时期呈现不同强化表现，可表现为病灶不强化，或片状、不规则、脑回状强化；硬脑膜，软脑脊膜可强化，也可不强化，提示合并硬脑膜和软脑脊膜强化不是原发性中枢神经系统血管炎必备情况，但是重要的支持条件，这与脑病理诊断中脑实质血管或脑膜血管管壁或管周淋巴细胞浸润特点相符合。有研究报道脑组织或脑膜病灶增强的患者死亡率较无增强者低 25 。
6）MRSMRS磁共振波谱成像（MRS）显示病灶的Cho/Cr、Cho/NAA以及脂质、乳酸峰均上升。但该序列不作为血管炎检查的常规序列 45 。
7）HRMRI高分辨磁共振（high-resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）是一种能够获得组织高分辨率的结构和功能信息的无创、无辐射的检测方法，近年来已越来越多的应用于临床工作中。在脑血管病方面，HRMRI将观察颅内血管壁的结构成为可能，可用于颅内动脉粥样硬化、夹层、烟雾病、血管炎、可逆性脑血管收缩综合征等疾病的诊断和鉴别。
血管炎的HRMRI血管壁成像可直接显示管壁的炎症和水肿，可见强化，血管壁的强化多表现为向心性狭窄管腔的环形强化，部分患者可见周围组织强化 46，47 。其次，随着分辨率的提高，HRMRI使发现造影及MRA观察不到的小动脉炎（如淋巴细胞型和肉芽肿型血管炎）成为可能，从而可以起到指导脑活检取材部位的作用，也可能使部分患者不用脑活检即可明确诊断 48，49 。此外，HRMRI还可应用于对治疗效果的评估。如带状疱疹病毒感染造成的脑血管炎及巨细胞动脉炎，急性期可见脑动脉管腔狭窄、管壁增厚、管壁强化，经治疗后，仅表现为管腔狭窄，管壁增厚和强化消失 50，51 。然而，HRMRI血管壁成像不能区分血管炎的类型，故而部分患者仍需要脑脊液和病理检查进一步明确诊断。
（2）CT检查：
CT可以发现明显的梗死或出血灶，脑回样强化甚至肿块样病灶，但是CT对小病灶不敏感 52 。故在PACNS的诊断中，敏感性不及MR，不作为首选检查。
（3）MRA和DSA：
MRA和DSA诊断PACNS敏感性及特异性均欠佳。其中DSA诊断PACNS的敏感性介于40%～90% 25，53-55 ，特异性仅有30% 54 。PACNS的典型MRA和DSA表现为动脉节段性狭窄、扩张和阻塞，受累血管区的循环时间改变，也可以表现为动脉的串珠样改变和动脉瘤形成。由于PACNS主要累及小血管，而MRA和DSA仅可显示直径>500um的血管，也就是大中血管的血管病，因此这些检查存在明显的局限性，其典型改变仅见于25%的PACNS病例，将近40%被病理证实的PACNS的血管造影是正常的 56，57 。另外，上述DSA和MRA表现不但可以在继发性中枢神经系统血管炎中出现，也可见于非炎症性血管病，如高血压性脑血管病、脑动脉粥样硬化、放射性血管病、中枢系统感染、肌纤维发育不良、血管内淋巴瘤以及不同原因引起的大脑血管痉挛 53，58 。因此，不具有诊断特异性。
相比DSA，MRA发现后循环和末梢血管病变的敏感性稍差 25，59 ，因此，当临床疑诊PACNS的患者MR异常，但MRA正常时应完善DSA检查。另外，MRA还可能高估血管分叉和闭塞处的狭窄程度。
（4）病理学检查：
病理检查为诊断PACNS的金标准。当临床出现无法解释的脑病综合征，持续数天至数周，特别是有局灶脑损害体征、CSF蛋白质含量升高和淋巴细胞数增多、头颅MRI或血管造影有血管炎的可疑征象时，则应行脑活检。脑活检取材的位置主要选择MRI发现异常的部位，标本必须含有软脑膜、皮质和皮质下组织，以避免因病灶的跳跃特性而取样错误。
PACNS光镜下可见脑和脊髓组织大片坏死，其间散在大量中小血管，管壁增厚，管腔狭窄甚至因血栓形成而闭塞（18%），管壁周围为大量淋巴细胞浸润，形成血管套（53%）。周围脑组织中有时可见泡沫细胞、格子细胞或多核巨细胞，细胞质内吞噬有髓鞘碎片，并可见神经元变性和胶质细胞增生（53%），少部分病人肉芽肿形成 26 。按特点可分为三种主要的病理类型 57，60 ：肉芽肿性、淋巴细胞性和坏死性血管炎。肉芽肿性血管炎最为常见，占58%，表现为管壁单核细胞、多核巨细胞浸润，肉芽肿形成。50%的该病理类型可见β4淀粉样蛋白沉积，其他病理类型很少见到。淋巴细胞性血管炎约占28%，管壁以淋巴细胞浸润为主，伴有浆细胞浸润和血管壁破坏。典型的该病理类型见于儿童造影阴性的PACNS。坏死性血管炎为最少见的病理类型，约占14%。病理表现为类似结节性大动脉的透壁性纤维素样坏死。该病理过程常伴颅内出血。坏死性和肉芽肿性血管炎有时可以共存。病理类型的差异和临床表现、治疗反应和预后无明显相关性。各种病理类型均可长期存在，提示它们并非同一疾病不同时期的表现。
1999年Alrawi等人提出了PACNS的病理诊断标准 57 ，目前仍被临床广泛使用：①脑实质血管或脑膜血管（软脑膜/硬脑膜）管壁或管周至少有两层以上的淋巴细胞浸润；②受累血管管壁的结构变化（主要观察血管内皮细胞）有坏死或可疑坏死；③神经元细胞胞浆呈粉红色及核浓缩。伴或不伴星形胶质细胞核浓缩或胶质增生（缺血改变）；④嗜神经细胞表现；⑤脑实质（包括血管周围）水肿；⑥排除其他疾病。符合上面6条为确定诊断，具有2～5条为可能诊断。
临床疑诊PACNS的患者中，53%～83%通过脑活检病理可明确诊断（包括血管炎和其他疾病），确诊为血管炎的患者占全部疑诊患者的23%～36%，证实为血管炎以外的其他疾病者约占35%。另外有25%～50%的患者可能得到阴性结果 54，57，61，62 。故而，脑组织活检对疑诊PACNS的患者进一步明确诊断很有帮助，但考虑到即便行脑活检仍有一些患者不能明确诊断及脑活检本身所存在的风险，实施这项有创检查仍需慎重进行。
1988年Calabrese和Mallek提出了PACNS诊断标准 26 ：①经全面临床和实验室检查不能解释的神经系统损害；②典型的DSA表现或者病理表现；③除外系统性血管炎及其他引起该影像和病理表现的疾病。满足以上3条，则可诊断PACNS。
如上所述，病理确诊为PACNS的患者仅占全部疑诊患者的23%～36%。为防止误诊，Birnbaum 和 Hellmann建议采用分级诊断，确诊的PACNS为经病理明确的病例；未经病理证实，但DSA、MRI和CSF等证据支持的病例应诊断为很可能的PACNS 37 。
由于PACNS临床表现、实验室和影像学检查均缺乏特异性，临床上需要与之鉴别的“伪装者”众多。事实上，PACNS的发病率如此之低，大部分疑诊患者可能为其伪装者。如何利用目前敏感性及特异性均差强人意的各项检查迅速而准确的区分PACNS及其众多的“伪装者们”得出正确的临床诊断显得极具挑战性（表2-2-1）。
表2-2-1 需要与PACNS相鉴别的疾病 35
续表
（一）治疗
由于PACNS发病率较低，目前尚无治疗方面的随机对照试验，治疗方案的确立主要来自个案报道及队列研究。早期的研究认为PACNS的治疗应以糖皮质激素（之后简称激素）为主，环磷酰胺等免疫抑制剂可能增加复发率故不建议使用。后来发现环磷酰胺在激素疗效不佳的患者治疗中取得了不错的效果。2007年，Salvarani的队列研究纳入了101例PACNS患者，给予单用糖皮质激素或联合环磷酰胺治疗，绝大多数患者获得了较好疗效 25 。2015年，Salvarani发表后续研究，病例数增加到163例，平均随访12个月（0～13.7年），发现约1/4患者治疗后复发，单用激素者较联合用药者更易复发 34 。另外一项纳入52例PACNS患者的法国单中心研究，结果也显示单用激素者较联合免疫抑制剂者复发率及死亡率高 63 。随着证据的积累，激素联合环磷酰胺的治疗方案已被大家广泛认可，成为了公认的一线治疗。
除激素及环磷酰胺外，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯等也有用于PACNS治疗的报道，并有一定疗效 63-65 。最近一些新的免疫制剂如TNFα阻断剂（etanercept，依那西普）、英夫利昔单抗（infliximab，阻断TNF的人鼠嵌合型单抗）、利妥昔单抗（rituximab，抗CD20单抗）也尝试用于PACNS的治疗 63，66 ，主要用于一线免疫治疗无效的患者。其他治疗包括血浆置换、丙种球蛋白、抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素-6等 67 。
PACNS治疗流程建议 68 ：①小血管/远端血管受累（血管造影阴性；脑活检阳性；MRI显示脑膜强化但无脑梗死；诊断为Aβ相关血管炎）：一般开始口服强的松［1mg/（kg·d）］，急性发病者可给予甲基强的松龙（1000mg/d，3～5d）。若治疗有反应，泼尼松缓慢减量；若治疗无反应或反应差，加用环磷酰胺（口服或每月冲击治疗）。若泼尼松+环磷酰胺治疗有反应，病情稳定后过渡到维持治疗［小剂量激素+硫唑嘌呤1～2mg/（kg·d））或吗替麦考酚酯（1～2g/d）］，若泼尼松+环磷酰胺治疗无反应或反应差，考虑加用TNF阻断剂或利妥昔单抗；②大血管/近端血管受累（血管造影阳性；存在脑梗死；病情迅速进展）：诱导治疗为甲强龙冲击治疗（1000mg/d，3～5d），继而泼尼松 1mg/（kg·d）及环磷酰胺，口服 2mg/（kg·d）3～6个月；或0.75g/（m 2 ·月），6个月。若治疗有反应，转入维持治疗（小剂量激素+硫唑嘌呤1～2mg（kg·d）或吗替麦考酚酯1～2g/d；若治疗无反应或反应差，考虑加用TNF阻断剂或利妥昔单抗。
PACNS是一种异质性的慢性进展复发性疾病，早诊断早治疗可延缓患者病情进展，并减少疾病复发。治疗方案应根据患者基础状况和疾病的严重程度个体化指定。治疗过程中应注意定期监测治疗的效果和药物副作用。经过规范足量的治疗，如患者病情仍持续加重，应重新考虑诊断的正确性。未经脑活检确诊者，应考虑完善脑活检检查。初次脑活检未能明确诊断的患者必要时可进行复查。
PACNS的治疗目前尚有很多问题亟待解决，如免疫抑制剂的选择，治疗时机和疗程等。鉴于PACNS发病率极低，大样本量的RCT研究应以多中心合作的方式进行。此外，应加强疾病病因及发病机制的研究，发掘病因治疗和靶向治疗方案，以期对该病进行更早期、更安全、更有效、更有针对性的治疗。
（二）预后
PACNS患者长期生存率下降。起病年龄大、出现脑梗死及大血管受累者预后差，MRI存在脑组织或脑膜钆增强病灶、病理类型为淋巴细胞性的患者预后好。约72%患者经规范治疗可防止复发。复发的患者需要更长时间的维持治疗，但其致残率和死亡率较无复发者无明显差异 34 。
（张星虎 刘永红 魏玉桢）
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